ИМУРАН табл. п/о 50 мг №100

Состав

действующее вещество: азатиоприн;

1 таблетка содержит азатиоприна 50 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; кислота стеариновая; гипромелоза; макрогол 400.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской и маркировкой GX CH1.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммуносупрессанты, азатиоприн. Код ATX L04A X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азатиоприн является производным 6-меркаптопурина (6-МП). 6-МП неактивен, но он действует как антагонист пурина и для иммуносупрессии требует клеточного поглощения и внутриклеточного анаболизма к нуклеотидам тиогуанина (НТГ). НТГ и другие метаболиты (например, рибонуклеотиды 6-метил-меркаптопурина) подавляют de novo синтез пурина и взаимопревращение нуклеотидов пурина. НТГ также инкорпорированы в нуклеиновые кислоты, и это способствует иммуносупрессивным эффектам препарата.

Другие потенциальные механизмы действия включают:

Учитывая такой механизм действия, терапевтический эффект Имурана наступает через несколько недель или месяцев.

Действие метилнитроимидазола, метаболита азатиоприна, но не 6 МП, до конца не выяснено. Однако в некоторых системах он влияет на активность азатиоприна, если сравнивать его с 6 МП.

Фармакокинетика.

Уровни азатиоприна и 6-меркаптопурина в плазме крови не имеют четкого соотношения с терапевтической эффективностью или токсичностью Имурана.

Всасывание.

Всасывание азатиоприна неполное и вариабельное. Средняя абсолютная биодоступность (диапазон) 6 МП после приема азатиоприна 50 мг составляет 47% (27-80%). Объем всасывания азатиоприна аналогичен всему желудочно-кишечному тракту, включая желудок, тонкую и слепую кишку. Однако объем всасывания 6 МП после приема азатиоприна вариабельный и может быть отличным в разных местах всасывания, при этом наивысший объем всасывания наблюдается в тонкой кишке, более низкий объем в желудке, и еще более низкий – в слепой кишке.

Хотя исследования по влиянию приема пищи при лечении азатиоприном не проводились, были проведены исследования фармакокинетики 6-МП, касающиеся азатиоприна. Средняя относительная биодоступность 6 МП была примерно на 26% ниже после еды или молока по сравнению с воздержанием от еды на ночь. 6‑МП нестабильный в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад на 30% в течение 30 минут) (см. раздел «Фармакокинетика: Метаболизм»). Азатиоприн необходимо принимать по крайней мере за 1 ч до или через 3 ч после еды или молока (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение .

Объем распределения в равновесном состоянии азатиоприна неизвестен. Наблюдаемый средний показатель распределения в состоянии равновесия (± станд. отклонения) для 6-МП составляет 0,9 (± 0,8) л/кг, хотя это может быть заниженное значение, поскольку 6-МП выводится по всему организму (а не только в печени).

После в/в или перорального приема 6 МП концентрации 6 МП в спинномозговой жидкости низкие или незначительные.

Метаболизм .

Азатиоприн in vivo быстро распадается на 6 МП и метилнитроимидазол под влиянием глютатион-S трансферазы. 6‑МП быстро проходит через мембрану клетки и в результате прохождения многоуровневых путей экстенсивно метаболизируется к активным и неактивным метаболитам, при этом ни один из ферментов не является предпочтительным. Из-за сложного метаболизма угнетение одного фермента не может объяснять все случаи недостаточной эффективности и/или тяжелой миелосупрессии. Предпочтительными ферментами, ответственными за метаболизм 6-МП или его последующих метаболитов, являются: полиморфный фермент тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ) (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Аминосалицилаты»), ксантиноксидизаза (см. взаимодействий: Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол» и «Фармакокинетика: Всасывание»), инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Рибавирин») и гипоксантингуанинФсфоры Другие ферменты, участвующие в формировании активных и неактивных метаболитов: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, образующая НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТФ-аза). Сам азатиоприн также метаболизируется альдегидоксидазой, образуя 8-гидроксиазатиоприн, который может быть активным. Также есть многочисленные неактивные метаболиты, образующиеся другими способами.

Существует доказательство того, что полиморфизм в генах, кодирующих различные системы ферментов, задействованных в метаболизме азатиоприна, может прогнозировать побочные действия лечения азатиоприном.

Тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ).

Активность ТПМТ обратно обращена к эритроцитарной концентрации производных от 6-МП тиогуанина нуклеотидов, при этом чем выше концентрации тиогуанина нуклеотидов, тем значительнее снижение уровня лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов с дефицитом ТПМТ возникают очень высокие концентрации цитотоксических нуклеотидов тиогуанина.

Исследования генотипа могут определить аллельный профиль пациента. В настоящее время 3 аллеля TПMT*2, TПMT*3A и TПMT*3C – ответственные за снижение активности ТПМТ у 95% пациентов. Приблизительно 0,3% (1:300) пациентов имеют две нефункционирующие аллели (гомозиготный дефицит) гена ТПМТ и имеют слабую ферментную активность или совсем невозможно определить. Приблизительно 10% пациентов имеют одну нефункционирующую аллель (гетерозиготный дефицит), что приводит к низкой или посредственной активности ТПМТ, и 90% пациентов имеют нормальную активность ТПМТ с двумя функционирующими аллелями. Также существует группа пациентов (около 2%), имеющих очень высокую активность ТПМТ. Фенотипическое исследование определяет уровень нуклеотидов тиопурина или активность ТПМТ в эритроцитах и ​​может быть информативным (см. «Особенности применения»).

Вывод .

После перорального приема 100 мг ³⁵ S-азатиоприна, 50% радиоактивности выводились с мочой и 12% – с калом через 24 часа. В моче – основной компонент, в основном неактивный окисленный метаболит тиомощевой кислоты. Менее 2% выводились с мочой как азатиоприн или 6-МП. Азатиоприн имеет высокий показатель выведения с полным клиренсом, превышающим 3 л/мин у здоровых добровольцев. Относительно почечного клиренса или периода полураспада азатиоприна данные отсутствуют. Почечный клиренс 6 МП и период полураспада 6 МП составляют 191 мл/мин/м ² и 0,9 часа соответственно.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста исследования не проводили (см. способ применения и дозы).

Дети с избыточной массой тела.

Во время клинического исследования в США 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) были поровну поделены на две группы, в которых соотношение массы тела и роста превышало или было ниже 75 перцентилей. Каждый ребенок получал поддерживающее лечение 6 МП, и дозировка рассчитывалась на основе площади тела ребенка. Средний показатель AUC (0-¥) 6-MП в группе, где соотношение превышало 75 перцентиль, был в 2,4 раза ниже, чем в группе, где соотношение было ниже 75 перцентилей. Таким образом, для детей с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие допустимые дозы азатиоприна, рекомендуется осуществлять контроль за их ответом на лечение (см. способ применения и дозы).

Почечная недостаточность .

Исследования азатиоприна не показали различия в фармакокинетике 6 МП среди пациентов с уремией по сравнению с пациентами с почечным трансплантатом. Из-за отсутствия данных активных метаболитов азатиоприна при почечной недостаточности необходимо учитывать возможность снижения дозы для пациентов с нарушением почечной функции (см. «Способ применения и дозы»).

Азатиоприн и его метаболиты выводятся во время гемодиализа, при этом 45% радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов диализа.

Печеночная недостаточность .

Исследование азатиоприна проводилось среди трех групп пациентов с почечными трансплантатами: пациенты без печеночной недостаточности, пациенты с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и пациенты с печеночной недостаточностью и циррозом. Исследование показало, что влияние 6-меркаптопурина было в 1,6 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и в 6 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Таким образом, для пациентов с нарушением функции печени необходимо учитывать возможность снижения дозирования (см. «Способ применения и дозы»).

Клинические свойства.

Показания.

В комбинации с кортикостероидами и/или другими иммуносупрессивными препаратами для профилактики реакции отторжения органов при трансплантации почек, сердца, печени, а также для уменьшения потребности в кортикостероидах при трансплантации почек.

В качестве монотерапии или в сочетании с кортикостероидами и/или другими препаратами (что может включать уменьшение дозы или отмену кортикостероидов) применяется при следующих болезнях:

Противопоказания.

Иммуран противопоказан больным с известной гиперчувствительностью к азатиоприну и другим компонентам препарата. Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину.

Особые меры безопасности.

Медицинские работники, имеющие дело с таблетками, непокрытыми пленочной оболочкой, должны следовать инструкции по обращению с цитотоксическими препаратами в соответствии с местными рекомендациями и/или требованиями.

Если пленочная оболочка не повреждена, риска при обращении с Имураном, таблетками, покрытыми плёночной оболочкой, нет. Иммуран, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует применять неразделенными, следовательно, при сохранении целостности оболочки не следует применять дополнительные меры предосторожности при обращении с препаратом.

Уничтожение. Таблетки Имурана следует уничтожать согласно существующим местным нормативным требованиям утилизации опасных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Вакцина.

Иммуносупрессивная активность Имурана может оказать атипичное и потенциально негативное влияние на действие живых вакцин, поэтому применение живых вакцин больным, находящимся на лечении Имураном, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Возможен ослабленный ответ на неодушевленные вакцины; подобная реакция наблюдалась на вакцину гепатита В при введении ее больным, которые лечились комбинацией азатиоприна и кортикостероидов.

По данным небольшого клинического исследования было установлено, что стандартные терапевтические дозы азатиоприна не нарушают реакцию на введение поливалентной вакцины пневмококковой, если оценивать это на основе средней концентрации антикапсулярных специфических антител.

Одновременный прием азатиоприна с другими лекарственными средствами.

Рыбавирин.

Рибавирин ингибирует фермент, инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к снижению продуцирования активных нуклеотидов 6-тиогуанина. При одновременном приеме азатиоприна и рибавирина сообщалось о тяжелой миелосупрессии; следовательно, их одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и раздел «Фармакокинетика: метаболизм»).

При возможности следует избегать одновременного применения с цитостатиками и препаратами с миелосупрессивным эффектом, такими как пеницилламин. Есть сообщения о возникновении серьезных гематологических изменений при одновременном применении Имурана и котримоксазола.

Есть также сообщения о возможном развитии гематологических отклонений при одновременном применении азатиоприна и ингибиторов АПФ.

Вероятно также, что циметидин и индометацин могут иметь миелосупрессивный эффект, что будет усиливаться одновременным применением азатиоприна.

Действие ксантиноксидазы ингибируется аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом, что приводит к снижению превращения биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивной 6-тиосечевой кислоты. При одновременном применении аллопуринола, оксипуринола и тиопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном дозы последних следует уменьшать до 25% от обычных (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аминосалицилаты.

Существуют свидетельства, что in vitro и in vivo производные аминосалицилатов (олсалазин, меслазин или сульфосалазин) подавляют фермент ТПМТ. Поэтому при одновременном приеме с производными аминосалицилатов необходимо рассматривать возможность снижения дозировок азатиоприна (см. также раздел «Особенности применения»).

Метотрексат.

Метотрексат (20 мг/м ² перорально) повышал среднюю концентрацию в моче 6-меркаптопурина примерно на 31% и метотрексат (2 или 5 г/м ² в/в) повышал среднюю концентрацию в моче 6-меркаптопурина на 69 и 93% соответственно. Следовательно, в случае приема азатиоприна вместе с высокой дозировкой метотрексата необходимо регулировать дозировку для поддержания должного уровня лейкоцитов в крови.

Воздействие азатиоприна на другие лекарственные средства.

Антикоагулянты.

Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола в случае их приема вместе с азатиоприном; поэтому могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянтов. Следовательно, при одновременном приеме антикоагулянтов вместе с азатиоприном рекомендуется проводить тщательные коагуляционные пробы.

Особенности применения.

Иммунизация с использованием живой вакцины может потенциально привести к инфекционному заболеванию пациента с угнетенным иммунитетом. Поэтому не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и азатиоприна. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность азатиоприна (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение Имурана потенциально опасно. Поэтому его следует назначать только в том случае, когда существует возможность адекватного контроля над больным с целью выявления токсических эффектов в течение всего периода лечения.

Необходимо тщательно контролировать гематологический ответ и уменьшить поддерживающую дозировку до минимального, что необходимо для получения клинического ответа.

Рекомендуется в течение первых 8 недель лечения Имураном еженедельно или чаще (при применении высоких доз или при тяжелой почечной и печеночной недостаточности) проводить полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов. В дальнейшем частоту анализа крови можно уменьшить, но не менее чем до 1 раза в месяц, в крайнем случае – не менее 1 анализа в 3 месяца.

При первых признаках ухудшения картины крови необходимо немедленно прервать лечение, поскольку уровень лейкоцитов и тромбоцитов может падать после прекращения лечения.

Пациенты, получающие Иммуран, должны немедленно сообщать своему врачу о появлении у них инфекций, внезапных кровоподтеков или кровотечений и других проявлений угнетения костного мозга. Супрессия костного мозга обратна, если прекратить прием азатиоприна быстро.

Азатиоприн – гепатотоксический препарат, и во время лечения необходимо периодически проводить исследования печеночной функции. Для пациентов с предыдущим заболеванием печени или получающих другую потенциально гепатотоксическую терапию рекомендуется более частый контроль. Необходимо предупредить пациента, что он должен прекратить прием азатиоприна при возникновении выраженной желтухи.

Очень редко у некоторых пациентов с дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) может быть необычно увеличена чувствительность к миелосупрессивному эффекту азатиоприна, что может приводить к быстрому угнетению костного мозга на фоне лечения Имураном. Эти явления могут обостряться при одновременном назначении препаратов, ингибирующих ТПМТ, например олсалазина, месалазина и сульфасалазина. Также сообщалось о возможной взаимосвязи между уменьшением ТПМТ активности и возникновением вторичной лейкемии и миелодисплазии у некоторых больных, лечащихся 6-меркаптопурином (активным метаболитом азатиоприна) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Хотя в некоторых лабораториях проводят тесты для определения дефицита ТПМТ, такие тесты не обнаруживают всех пациентов с риском возникновения тяжелой токсичности. Поэтому следует проводить тщательный контроль анализа крови у пациента.

Возможно, потребность в снижении дозирования азатиоприна при приеме этого агента одновременно с другими лекарственными средствами, первичная или вторичная токсичность которых включает миелосупрессию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Цитостатики/миелосупрессоры»).

Иммуран содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы Лапа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат.

Следует соблюдать осторожность при назначении азатиоприна пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью. Для таких пациентов следует рассмотреть возможность снижения дозы и тщательно контролировать гематологический ответ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром Леша-Найхана

Обмежена кількість даних свідчить, що Імуран шкідливий для пацієнтів з дефіцитом гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази (синдромом Леша-Найхана). Таким чином, враховуючи порушення метаболізму у таких пацієнтів, не рекомендується призначати їм Імуран.

Хромосомні порушення спостерігались як у чоловіків, так і у жінок, які лікувались Імураном, однак важко оцінити роль Імурану у розвитку цих порушень. Хромосомні порушення, що зникали з часом, спостерігались у лімфоцитах нащадків пацієнтів, які лікувались Імураном. За винятком дуже рідкісних випадків, ніяких наявних ознак фізичних порушень у нащадків пацієнтів, які лікувались Імураном, виявлено не було. При лікуванні ряду захворювань азатіоприном та УФ-хвилями спостерігався синергічний кластогенний ефект.

Фертильность

Одужання від хронічної ниркової недостатності після трансплантації нирок та застосування Імурану супроводжувалося підвищенням фертильності у жінок і чоловіків (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Канцерогенність (див. розділ «Побічні реакції»).

Ризик виникнення неходжкінської лімфоми та інших злоякісних пухлин, переважно раку шкіри (меланома та інші види), саркоми (Капоші та інші види) та раку шийки матки збільшується у хворих, які лікуються імуносупресивними препаратами. Цей ризик більше пов'язаний з інтенсивністю та тривалістю імуносупресивної терапії, ніж з конкретним препаратом, що призначається. Є повідомленння про те, що зменшення або відміна імуносупресивного лікування призводила до часткового або повного регресу неходжкінської лімфоми та саркоми Капоші.

Пацієнти, які отримують декілька імуносупресивних препаратів, мають великий ризик надто великого пригнічення імунної системи, тому терапія Імураном повинна підтримуватись на мінімально ефективних дозах. Як і для всіх пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення раку шкіри, слід обмежити вплив сонячного проміння та УФ-опромінення, носити відповідний одяг та застосовувати сонцезахисні креми з високим коефіцієнтом захисту.

Пацієнти з ревматоїдним артритом, які раніше лікувалися алкілуючими сполуками (циклофосфамідом, хлорамбуцилом, мелфаланом і т.д.) можуть мати надмірно високий ризик неоплазії у разі лікування азатіприном.

Інфекції, спричинені вірусом Varicella Zoster (див. розділ «Побічні реакції»).

Інфекції, спричинені вірусом Varicella Zoster (вітряна віспа або herpes zoster), можуть ставати тяжчими під час лікування імуносупресантами. Слід бути обережними, особливо з огляду на наступне: перед призначенням імуносупресантів слід перевірити, чи мав пацієнт захворювання, спричинені вірусом Varicella Zoster. Для цього буде корисним серологічне тестування. У разі відсутності в анамнезі впливу цього вірусу слід уникати контакту з індивідуумами з вітряною віспою або herpes zoster. У разі присутності впливу вірусу слід уникати контакту з хворими на вітряну віспу або herpes zoster та вирішити питання про пасивну імунізацію Varicella Zoster імуноглобуліном. При інфікуванні вірусом Varicella Zoster слід вжити необхідних заходів, що включають антивірусну та підтримуючу терапію.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

У хворих, які лікувались азатіоприном разом з іншими імуносупресивними препаратами, повідомлялося про випадки виникнення прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії – опортуністичної інфекції, спричиненої JC (John Cunningham) вірусом. Застосування імуносупресивної терапії слід припинити при перших ознаках або симптомах, що могли б дати можливість запідозрити прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію та провести відповідне дослідження для встановлення діагнозу (див. розділ «Побічні реакції»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Пересадка нирки хворим з нирковою недостатністю, що супроводжується призначенням Імурану, збільшує фертильність у пацієнтів як чоловічої, так і жіночої статі.

Імуран не слід призначати у період вагітності без ретельної оцінки переваги очікуваної користі над можливим ризиком застосування препарату.

Свідоцтва про тератогенність Імурану у людини є неоднозначними. Дослідження на тваринах свідчать, що застосування препарату в період органогенезу призводить до вроджених дефектів різного ступеня тяжкості. Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, слід користуватися адекватними засобами контрацепції обом партнерам, якщо хоча б один з них лікується Імураном.

Є повідомлення про передчасні пологи та народження дітей з низькою масою тіла при застосуванні Імурану жінкам у період вагітності, особливо у комбінації з кортикостероїдами. Також є повідомлення про випадки спонтанних абортів після лікування Імураном матері або батька.

Була продемонстрована значна трансплацентарна та трансамніотична передача азатіоприну та його метаболітів від матері до плода.

У деякої кількості немовлят, матері яких лікувались азатіоприном у період вагітності, спостерігалися лейкопенія та тромбоцитопенія. Тому надзвичайну увагу слід приділяти контролю за станом крові у жінок у період вагітності.

Наскільки можливо, слід уникати застосування препарату у період вагітності. Препарат може зашкодити плоду. Препарат не слід застосовувати вагітним пацієнткам із ревматоїдним артритом. Якщо препарат застосовують у період вагітності або пацієнтка завагітніла під час лікування, її слід попередити про потенційні ризики для плода.

У жінок, які годують груддю під час лікування азатіоприном, у грудному молоці виявляється 6-меркаптопурин. Рекомендується матерям, які приймають азатіоприн, утримуватися від годування груддю.

фертильность.

Одужання від хронічної ниркової недостатності після трансплантації нирок та застосування Імурану супроводжувалося підвищенням фертильності у жінок і чоловіків.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Даних щодо впливу азатіоприну на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами немає і він не може бути зумовлений фармакологічними особливостями препарату.

Способ применения и дозы.

Загальне зауваження.

Таблетки Імурану необхідно приймати принаймні за 1 годину до або через 3 години після прийому їжі (в тому числі молока) (див. розділ «Фармакокінетика: Всмоктування»).

Дози при трансплантації.

Залежно від режиму імуносупресії в перший день можна застосовувати дозу до 5 мг/кг маси тіла на добу у 2-3 прийоми. Підтримуюча доза становить 1-4 мг/кг маси тіла на добу і її слід встановлювати залежно від клінічного стану та гематологічної толерантності.

Дані досліджень свідчать, що терапію Імураном слід проводити невизначено довго, навіть при застосуванні низьких доз, через ризик відторгнення трансплантата.

Дози для лікування розсіяного склерозу

Рекомендованою дозою для лікування рецидивного переміжного розсіяного склерозу є 2-3 мг/кг маси тіла на добу у 2-3 прийоми. Для досягнення ефективності лікування може знадобитися більше року. Контроль за прогресуванням хвороби може бути встановлений після двох років лікування.

Загалом початкова доза становить 1-3 мг/кг маси тіла на добу і її слід уточнювати у цих межах залежно від клінічної відповіді (яка проявляється протягом тижнів або місяців лікування) та гематологічної толерантності.

При появі терапевтичного ефекту підтримуюча доза зменшується до рівня, при якому цей терапевтичний ефект підтримується. При відсутності терапевтичного ефекту через 3 місяці лікування слід переглянути доцільність призначення Імурану.

Підтримуюча доза може бути у межах від менше 1 мг/кг маси тіла до 3 мг/кг маси тіла на добу залежно від клінічного стану та індивідуальної відповіді пацієнта, включаючи гематологічну толерантність.

Дети.

Для профілактики у дітей реакцій відторгнення при трансплантації спосіб застосування і дози такі, як для дорослих.

Діти з надмірною масою тіла.

Діти з надмірною масою тіла можуть потребувати вищі допустимі дози, тому слід ретельно спостерігати за їх відповіддю на таке лікування (див. розділ «Фармакокінетика: Особливі групи пацієнтів. Діти з надмірною масою тіла»).

Досвід застосування Імурану пацієнтам літнього віку обмежений. Хоча доступні дані свідчать, що частота побічної дії у хворих літнього віку, які лікуються Імураном, не відрізняється від такої в інших пацієнтів, рекомендується спостерігати за нирковою та печінковою функцією та знижувати дозування у випадку виникнення недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози: Застосування пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю»).

Застосування пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю.

Для пацієнтів із нирковою та/або печінковою недостатністю необхідно знижувати дозування і необхідно підтримувати нижчі допустимі дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбіноване лікування.

При одночасному прийомі інгібіторів ксантиноксидази, наприклад алопуринолу та азатіоприну необхідно вживати лише 25 % звичайної дози, оскільки алопуринол знижує швидкість катаболізму азатіоприну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з дефіцитом тіопурин S-метилтрансферази (ТПМТ).

Пацієнти з частковим або повним спадковим дефіцитом ТПМТ мають підвищений ризик тяжкої токсичності азатіоприну при прийомі його нормальних дозувань і в цілому потребують значного зниження дози. Оптимальної початкової дози для пацієнтів із гомозиготним дефіцитом не було визначено (див. розділ «Особливості застосування» та розділ «Фармакокінетика»).

Більшість пацієнтів із гетерозиготним дефіцитом ТПМТ можуть переносити рекомендовані дози азатіоприну, але деякі з них можуть потребувати зниження дозування. Існують генотипові та фенотипові тести ТПМТ (див. розділ «Особливості застосування» та розділ «Фармакокінетика»).

Дети.

Препарат можна застосовувати для лікування дітей, за винятком лікування розсіяного склерозу, при якому застосовувати Імуран для лікування дітей не рекомендується.

Передозировка.

Симптомы

Немотивовані інфекції, поява виразок у горлі, синців та кровотеч є основними симптомами передозування Імурану і є результатом пригнічення кісткового мозку, максимум якого настає через 9-14 днів. Ці симптоми характерніші для хронічного передозування, ніж для гострого. Є повідомлення про хворого, який прийняв разову дозу у 7,5 г азатіоприну, що негайно спричинило нудоту, блювання та діарею, з подальшим розвитком помірної лейкопенії та порушенням функції печінки. Одужання не супроводжувалося ускладненнями.

Лечение

Оскільки специфічного антидоту немає, необхідно ретельно контролювати картину крові та проводити загальні підтримуючі заходи. Активні заходи (наприклад прийом активованого вугілля) можуть бути неефективні при передозуванні азатіоприном, якщо вони не будуть вжиті протягом 60 хвилин після його прийому.

Проводиться підтримуюча терапія згідно з клінічним станом та згідно з національними рекомендаціями з лікування отруєнь.

Терапевтична цінність діалізу для пацієнтів, які прийняли надмірну дозу Імурану, невідома, хоча азатіоприн частково діалізується.

Побочные реакции.

За частотою виникнення побічні реакції класифікуються таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

Інфекційні та інвазивні ускладнення

Дуже часто: вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції у пацієнтів після трансплантації, які отримують лікування азатіоприном у комбінації з іншими імуносупресорами.

Нечасто: вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції в інших пацієнтів.

У пацієнтів, які лікуються Імураном самостійно або у комбінації з іншими імуносупресорами, особливо кортикостероїдами, підвищується чутливість до вірусної, грибкової та бактеріальної інфекції, включаючи тяжкі або атипові інфекції, що спричиняються вірусами Varicella, herpes zoster та іншими інфекційними агентами (див. розділ «Особливості застосування»).

Дуже рідко: повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, асоційованої з JC (John Cunningham) вірусом після застосування азатіоприну у комбінації з іншими імуносупресантами (див. розділ «Особливості застосування»).

Новоутворення доброякісні та злоякісні (включаючи кісти та поліпи)

Рідко: новоутворення, включаючи неходжкінські лімфоми, рак шкіри (меланома та інші види), саркоми (Капоші та інші види), рак шийки матки, гострий мієлолейкоз та мієлодисплазія (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик виникнення неходжкінської лімфоми та інших злоякісних пухлин, переважно раку шкіри (меланома та інші види), саркоми (Капоші та інші види) та раку шийки матки збільшується у хворих, які лікуються імуносупресивними препаратами, особливо у хворих після трансплантації. Тому терапія Імураном повинна підтримуватись на мінімально ефективних дозах. Збільшення ризику розвитку неходжкінської лімфоми у хворих на ревматоїдний артрит, які лікуються імуносупресивними препаратами, порівняно з загальною групою хворих, найімовірніше, пов'язано із самим захворюванням. Є поодинокі повідомлення про випадки гострого мієлоїдного лейкозу та мієлодисплазії (інколи асоційованого з хромосомними абераціями).

Кров та лімфатична система

Дуже часто: пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія.

Часто: тромбоцитопенія.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, панцитопенія, апластична анемія, мегалобластична анемія, еритроїдна гіпоплазія.

Застосування Імурану може бути пов'язане з дозозалежним і загалом оборотним пригніченням кісткового мозку, що проявляється частіше всього як лейкопенія, інколи – як анемія та тромбоцитопенія, рідко – як агранулоцитоз, панцитопенія та апластична анемія. Особливо це характерно для пацієнтів, схильних до мієлотоксичності, наприклад, для тих хворих, у яких спостерігається дефіцит тіопуринметилтрансферази (ТПМТ), ниркова або печінкова недостатність. Також це стосується пацієнтів, яким не була знижена доза Імурану при одночасному призначенні алопуринолу.

При терапії Імураном відзначалось оборотне дозозалежне збільшення об'єму еритроцитів та вмісту в них гемоглобіну. Також спостерігалися мегалобластичні зміни кісткового мозку, але тяжка мегалобластична анемія та еритроїдна гіпоплазія зустрічаються рідко.

Иммунная система

Нечасто: реакції гіперчутливості.

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Ряд різних клінічних синдромів, що є проявами підвищеної чутливості, мали місце періодично після застосування Імурану. Клінічні симптоми включали загальне нездужання, запаморочення, нудоту, блювання, діарею, гарячку, озноб, екзантему, висипання, васкуліт, міалгію, артралгію, артеріальну гіпотензію, порушення функції нирок, порушення функції печінки та холестаз (див. реакції з боку травного тракту).

У багатьох випадках при повторному призначенні Імурану побічні явища виникали знову.

У більшості випадків негайна відміна препарату та призначення при необхідності підтримуючої терапії призводить до одужання.

У разі інших значних патологічих змін в організмі були поодинокі повідомлення про летальні випадки.

Після перенесеної реакції гіперчутливості необхідність продовження терапії Імураном повинна бути ретельно виважена на індивідуальній основі.

Дуже рідко: оборотний пневмоніт.

Часто: нудота.

Нечасто: панкреатит.

Дуже рідко: коліт, дивертикуліт та перфорація кишечнику у хворих після трансплантації, тяжка діарея у хворих на запальні захворювання кишечнику.

У деяких пацієнтів після першого прийому Імурану може з'явитись нудота, якої можна уникнути, приймаючи таблетки після їди.

Серйозні ускладнення, такі як коліт, дивертикуліт та перфорація кишечнику, описані у хворих після трансплантації органів, які знаходились на імуносупресивній терапії. Тяжка діарея, що відновлювалася при повторному призначенні Імурану, спостерігалась при лікуванні Імураном пацієнтів із запаленням кишечнику. Вірогідність того, що загострення симптомів можуть бути дозозалежними, має бути враховано при лікуванні таких пацієнтів.

Повідомлялося про випадки панкреатиту у невеликої кількості пацієнтів, особливо у хворих після трансплантації нирок та пацієнтів із запаленням кишечнику. Точно встановити зв'язок панкреатиту з призначенням одного конкретного препарату важко, хоча у деяких випадках при повторному призначенні Імурану симптоми відновлювалися.

Гепатобилиарная система

Нечасто: холестаз та порушення функції печінки.

Рідко: життєво небезпечне ураження печінки.

На тлі лікування Імураном інколи повідомлялося про випадки холестазу та порушення функції печінки, що зазвичай поверталися до норми після відміни препарату. Це може бути пов'язано із симптомами реакції гіперчутливості (див. реакції з боку імунної системи).

Дуже рідко на тлі хронічного застосування азатіоприну, особливо у пацієнтів після трансплантації органів, може виникнути життєво небезпечне ураження печінки. Гістологічні дані включають розширення синусоїд, пурпуру печінки, венооклюзивний стан та нодулярну регенеративну гіперплазію. У деяких випадках відміна азатіоприну призводила до тимчасового або стабільного покращення гістологічних явищ та симптомів з боку печінки.

Гепатотоксичність може виявлятися підвищенням рівнів лужної фосфатази, білірубіну, трансаміназ сироватки крові.

Спостерігається у деяких пацієнтів, які отримують азатіоприн та іншу імуносупресивну терапію. У багатьох випадках цей стан проходив сам по собі, незважаючи на продовження терапії. Чіткого взаємозв'язку між прийомом азатіоприну та алопецією не встановлено.

Інші побічні реакції, які включають:

головний біль, аритмія, ураження рота та губ, менінгіт, парестезія, погіршення перебігу міастенії гравіс, погіршення перебігу дерматоміозиту, зміна смакових відчуттів та нюху.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці та недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 25 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Екселла ГмбХ

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Нюрнбергер Штр. 12, 90573 Фойхт, Німеччина