Личный кабинет
ДЖАКАВИ табл. 5мг №56
rx
Код товара: 188047
Производитель: Novartis Pharma (Швейцария)
145 200,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 05.04.2026
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Джакови
JAKAVI
Состав:
действующее вещество: руксолитиниб (ruxolitinib);
1 таблетка содержит 5 мг, 15 мг или 20 мг руксолитиниба (в форме фосфата);
другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Лекарственная форма. Таблетки.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 5 мг: круглые, изогнутые, от белого до почти белого цвета таблетки примерно 7,5 мм в диаметре с тиснением NVR на одной стороне и L5 на другой;
таблетки по 15 мг: овальные, изогнутые, от белого до почти белого цвета таблетки размером примерно 15,0 × 7,0 мм с тиснением «NVR» на одной стороне и «L15» – на другой;
таблетки по 20 мг: удлиненные, изогнутые, от белого до почти белого цвета таблетки размером примерно 16,5 × 7,4 мм с тиснением NVR на одной стороне и L20 – на другой.
Фармакотерапевтическая группа.
Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Ингибиторы янус-киназ (JAK).
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Руксолитин является селективным ингибитором янус-киназ (JAKs) JAK1 и JAK2 (значения IC 50 для ферментов JAK1 и JAK2 соответственно составляют 3,3 нмоль и 2,8 нмоль). Эти ферменты являются посредниками в передаче сигналов ряда цитокинов и факторов роста, которые важны для кроветворения и иммунной системы. Миелофиброз (МФ) и истинная полицитемия (ИП) являются миелопролиферативными новообразованиями, которые, как известно, сопровождаются нарушением регуляции в передаче сигналов с участием JAK1 и JAK2. В основе нарушения регуляции лежат высокие уровни циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK–STAT–мутации, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции, такие как мутация JAK2V617F, а также приводят к исключению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с МФ отмечается нарушение регуляции в передаче сигналов с участием JAK независимо от статуса мутации JAK2V617F. Активационные мутации JAK2 (V617F или экзон 12) наблюдаются более чем у 95% пациентов с ИП. Руксолитиниб ингибирует передачу по JAK-STAT-пути сигналов и пролиферацию клеток в цитокинзависимых клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также цитокинзависимых пролиферирующих клеток Ba/F3 путем экспрессии видоизмененного белка JAK2V610 8 нмоль.
Сигнальные пути JAK-STAT играют важную роль в регуляции развития, пролиферации и активации нескольких типов иммунных клеток, важных для патогенеза РТПХ.
Фармакодинамические эффекты
Руксолитиниб ингибирует цитокининдуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови здоровых добровольцев и пациентов с МФ и ИП. Применение руксолитиниба приводит к максимальному угнетению фосфорилирования STAT3 через 2 ч после применения препарата с возвратом показателей фосфорилирования к значениям, близким к исходному уровню, через 8 ч как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с МФ, что указывает на отсутствие накопления исходного препарата или активных метаболитов. Повышенные на исходном уровне значения маркеров воспаления, связанные с появлением системных симптомов, таких как фактор некроза опухолей (ФНО), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и С-реактивный белок (СРБ) у пациентов с МФ, снижались после лечения руксолитинибом. Со временем у пациентов с МФ признаки рефрактерности к фармакодинамическим эффектам при лечении руксолитинибом не развивались. Также у пациентов с ИП наблюдалось повышение исходных значений маркеров воспаления, и эти значения снижались после лечения руксолитинибом. При тщательном изучении величины QT-интервала у здоровых добровольцев не было выявлено никаких признаков удлинения QT/QTc при применении руксолитиниба однократно в дозах, превышающих терапевтические (до 200 мг), что свидетельствует о том, что руксолитиниб не оказывает никакого влияния на сердце.
Фармакокинетика .
Абсорбция
Руксолитиниб относится к соединениям класса 1 по Системе биофармацевтической классификации (BCS) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В ходе проведения клинических исследований было установлено, что руксолитиниб быстро всасывается после перорального приема с достижением максимальной концентрации препарата в плазме крови (C max ) примерно через 1 ч после применения дозы препарата. С учетом данных исследования баланса массы тела человека всасывание руксолитиниба после перорального применения препарата в виде руксолитиниба или метаболитов, образующихся при первом прохождении, составляет 95% или более. Средняя Cmax и общая экспозиция (AUC) рук солитиниба увеличивались пропорционально в течение увеличения однократной дозы в диапазоне от 5 до 200 мг. Клинически значимые изменения в фармакокинетике рукосолитина после приема препарата с пищей с высоким содержанием жиров не наблюдались. При применении препарата с пищей с высоким содержанием жиров средняя Cmax умеренно снижалась (на 24%), в то время как среднее значение AUC осталось почти без изменений (повышение на 4%).
Распределение
У пациентов с МФ и ИП средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 75 литров. Клинически значимые концентрации руксолитиниба при связывании с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) в условиях in vitro составляют примерно 97%. Ауторадиографическое исследование всего организма у крыс показало, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Биотрансформация
Руксолитиниб в основном метаболизируется с участием CYP3A4 (>50%) с дополнительным участием фермента CYP2C9. Исходное соединение является доминирующей формой в плазме крови человека, представляя собой в кровообращении около 60% вещества, связанного с препаратом. В плазме крови обнаружены два основных и активных метаболита, составляющие 25% и 11% AUC исходного соединения. Эти метаболиты имеют от 1/2 до 1/5 связанного с JAK фармакологической активности исходного соединения. В целом сумма всех активных метаболитов обеспечивает до 18% общей фармакодинамики рук солитиниба. В клинически значимых концентрациях рук солитиниб не ингибирует активность ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором ферментов CYP1A2, CYP2A6 или CYP2A6. vitro . Данные, полученные в условиях in vitro , указывают на то, что руксолитиниб может ингибировать активность P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Вывод
Руксолитиниб в основном выводится путем метаболизма. Средний период полувыведения рук солитиниба составляет около 3 часов. После однократного перорального применения дозы [ 14 C]-меченого руксолитиниба здоровыми взрослыми вывод происходил преимущественно путем метаболизма, при этом 74% радиоактивно меченого соединения выводилось с мочой и 22% - с калом. Неизмененное исходное соединение составляло менее 1% общего выводимого радиоактивно меченного соединения.
Линейность/нелинейность
Пропорциональность доз была продемонстрирована в исследованиях однократных и многократных доз препарата.
Особые группы пациентов
Воздействие площади поверхности тела, возраста, пола или расы
В исследованиях с участием здоровых добровольцев разного пола и расы никаких существенных отличий в фармакокинетике рук солитиниба не наблюдалось. При популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с МФ никакой очевидной зависимости перорального клиренса от возраста или расы пациента выявлено не было. Прогнозируемый пероральный клиренс у пациентов с МФ составлял 17,7 л/час у женщин и 22,1 л/час у мужчин с вариабельностью 39%. У пациентов с ИП клиренс составил 12,7 л/ч с вариабельностью 42%. При популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с ИП никакой зависимости перорального клиренса от пола, возраста или расы пациента выявлено не было. Клиренс составил 10,4 л/час у пациентов с острой РТПХ и 7,8 л/час у пациентов с хронической РТПХ, при этом межиндивидуальная вариабельность составила 49%. При популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с РТПХ никакой зависимости перорального клиренса от пола, возраста или расы пациента выявлено не было. Экспозиция увеличивалась у пациентов с РТПХ и низкой площадью тела (ППТ). У пациентов с ППТ, составлявшей 1 м 2 , 1,25 м 2 и 1,5 м 2 , прогнозируемая средняя экспозиция (AUC) была соответственно на 31%, 22% и 12% выше, чем у типичного взрослого человека (1,79 м 2 ).
Педиатрическая популяция
Фармакокинетика препарата Джакави у детей (до 18 лет) с МФ и ИП не установлена. Фармакокинетический профиль, наблюдавшийся у детей с острой или хронической РТПХ, был сравним с отмечаемым в общей популяции пациентов.
Руксолитиниб пока не был исследован у детей до 12 лет с острой или хронической РТПХ.
Нарушение функции почек
Функция почек оценивалась с использованием модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD) и клиренсе креатинина. После применения однократной дозы руксолитиниба 25 мг его экспозиция была схожа у пациентов с разной степенью нарушения функции почек и у лиц с нормальной функцией почек. Однако значение AUC метаболитов руксолитиниба в плазме крови, как правило, возрастало с увеличением тяжести нарушения функции почек и было наиболее заметно увеличено у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Неизвестно, имеет ли значение увеличение экспозиции метаболитов по вопросам безопасности. Изменение доз препарата рекомендуется для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»). Применение препарата только в дни диализа снижает экспозицию метаболитов, а также фармакодинамический эффект, особенно в дни между процедурами диализа.
Нарушение функции печени
После применения однократной дозы руксолитиниба 25 мг среднее значение AUC руксолитиниба увеличивалось у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени на 87%, 28% и 65% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Четкой взаимосвязи между AUC препарата и степенью нарушения функции печени с учетом баллов по шкале Чайлда – Пью не обнаружено. Терминальный период полувыведения был продлен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев (4,1–5 ч против 2,8 ч). Снижение дозы препарата примерно на 50% рекомендуется для пациентов с МФ и ИП, имеющих нарушение функции печени (см. «Способ применения и дозы»).
Для пациентов с РТПХ и нарушением функции печени, не связанными с РТПХ, начальную дозу руксолитиниба следует уменьшить на 50%.
Доклинические данные по безопасности
Руксолитиниб был оценен в фармакологических исследованиях безопасности, исследованиях токсичности применения повторных доз препарата, генотоксичности и токсического воздействия препарата на репродуктивную функцию, а также в исследованиях канцерогенности. Органы-мишени, связанные с фармакологическим действием руксолитиниба в исследованиях повторных доз препарата, включают костный мозг, периферическую кровь и лимфоидные ткани. Инфекции, обычно связанные с иммуносупрессией, были отмечены у собак. Побочное снижение АД, а также увеличение частоты сердечных сокращений было отмечено в исследовании на собаках с использованием телеметрических измерений; побочное снижение минутного объема дыхания было отмечено в исследовании функций респираторного тракта у крыс. Допустимые пределы доз препарата (на основе значений C max несвязанного препарата) с учетом уровня, при котором отсутствует побочное влияние препарата, в исследованиях на собаках и крысах были соответственно в 15,7 и 10,4 раза больше, чем максимальная рекомендованная для человека доза 25 мг дважды в день. Последствия влияния препарата при оценке нейрофармакологических эффектов рук солитиниба выявлены не были. В исследованиях на животных применение руксолитиниба приводило к снижению массы тела плодов и повышению уровня постимплантационной потери. Никаких доказательств тератогенного влияния препарата в исследованиях на крысах и кроликах не обнаружено. В то же время границы экспозиции и высокая клиническая доза были низкими, поэтому сравнение результатов для человека ограничено. Последствия влияния препарата на фертильность не выявлены. В исследованиях пренатального и постнатального развития животных были обнаружены незначительно продленный период беременности, снижение количества мест имплантации, а также рождение меньшего количества помета. У помета наблюдались пониженные уровни средних значений начальной массы тела и короткий период пониженного среднего прироста массы тела. У лактирующих крыс руксолитиниб и/или его метаболиты выделялись в грудное молоко в концентрации, которая была в 13 раз выше концентрации этих соединений в плазме крови лактирующих самок. Руксолитин не обнаружил мутагенных или кластогенных свойств. Руксолитин не обнаружил канцерогенных свойств в трансгенной модели (мыши линии Tg.rasH2).
Клинические свойства.
Показания .
Миелофиброз.
Лечение заболеваний, связанных со спленомегалией, или симптомов первичного миелофиброза (также известного как хронический идиопатический миелофиброз) у взрослых пациентов, миелофиброза вследствие истинной полицитемии или миелофиброза вследствие эссенциальной тромбоцитемии.
Истинная полицитемия.
Лечение истинной полицитемии у взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью гидроксимочевины.
Реакция "трансплантат против хозяина" (РТПХ).
Лечение пациентов в возрасте от 12 лет с острой реакцией трансплантат против хозяина или хронической реакцией трансплантат против хозяина, имеющих неадекватный ответ на терапию кортикостероидами или другими системными препаратами.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата. Период беременности и кормления грудью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Исследования взаимодействия были проведены только с участием взрослых.
Руксолитиниб выводится из организма путем метаболизма, катализируемого CYP3A4 и CYP2C9. Таким образом, применение лекарственных средств, подавляющих действие этих ферментов, может приводить к увеличению экспозиции рук солитиниба.
Взаимодействия, приводящие к необходимости снижения дозы рук солитиниба
Ингибиторы CYP3A4
Мощные ингибиторы CYP3A4 (боцепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, внеконазол, саквинавир, телопроверь, телитромицин, вориконазол и т.п.)
У здоровых добровольцев одновременное назначение руксолитиниба (однократная доза 10 мг) с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 33% и 91% соответственно по сравнению со значениями Cmax и AUC при применении руксолитина. Период полувыведения был продлен с 3,7 до 6 часов при одновременном применении руксолитиниба с кетоконазолом.
При применении руксолитиниба с мощными ингибиторами CYP3A4 стандартную дозу руксолитиниба следует уменьшить примерно на 50% и применять дважды в сутки. Пациентов следует тщательно обследовать (например, два раза в неделю) по развитию цитопении, а титрование дозы препарата следует проводить с учетом безопасности и эффективности (см. Способ применения и дозы).
Двойные ингибиторы ферментов CYP2C9 и CYP3A4
У здоровых добровольцев одновременное назначение руксолитиниба (однократная доза 10 мг) с двойным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4 флуконазолом приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитиниба соответственно на 47% и 232% по сравнению с такими показателями при применении рук.
Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата на 50% при применении лекарственных средств, являющихся двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например флуконазола). Следует избегать применения руксолитиниба с флуконазолом в дозах, превышающих 200 мг/сут.
Индукторы ферментов
Индукторы CYP3A4 (авасимимиб, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum) и т.п.)
Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а дозу препарата следует титровать на основе безопасности и эффективности применения препарата (см. «Способ применения и дозы»).
У здоровых добровольцев, применявших руксолитиниб (в однократной дозе 50 мг) после применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (в суточной дозе 600 мг в течение 10 дней), значение AUC руксолитиниба было на 70% ниже, чем после применения Джакави отдельно. Экспозиция активных метаболитов рук солитиниба не изменилась. В целом фармакодинамическая активность руксолитиниба не претерпела изменений, что подтверждает минимальное влияние индукции фермента CYP3A4 на фармакодинамику руксолитиниба. Однако такой результат может быть связан с применением высокой дозы руксолитиниба, что приводит к фармакодинамическому эффекту, показатель которого приближается к E max . Вполне возможно, что в начале лечения руксолитинибом вместе с мощным индуктором ферментов для отдельных пациентов необходимо увеличение дозы руксолитиниба.
Другие взаимодействия, влияющие на рука солитина
Легкие или умеренные ингибиторы CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазем, циметидин и т.п.)
У здоровых добровольцев одновременное применение руксолитиниба (однократная доза 10 мг) с эритромицином в дозе 500 мг дважды в сутки в течение четырех дней приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 8% и 27% соответственно по сравнению со значениями Cmax и AUC при применении рукосоли.
При одновременном применении руксолитиниба с легкими или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицина) коррекция дозы руксолитиниба не рекомендуется. Однако в начале лечения руксолитинибом вместе с умеренным ингибитором фермента CYP3A4 пациенты должны находиться под пристальным наблюдением по поводу появления цитопении.
Вплив руксолітинібу на інші лікарські засоби
Речовини, що транспортуються за участю Р-глікопротеїну або інших транспортерів
Руксолітиніб може пригнічувати активність Р-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP) в кишечнику. Це може призвести до збільшення системної експозиції субстратів цих транспортерів, таких як дабігатрану етексилат, циклоспорин, розувастатин і, можливо, дигоксин. Рекомендується терапевтичний лікарський моніторинг або клінічний моніторинг задіяних субстратів.
Цілком можливо, що очікуване пригнічення в кишечнику Р-глікопротеїну і білка резистентності раку молочної залози може бути зведено до мінімуму, якщо проміжок часу між прийомом препаратів буде якомога довшим.
Дослідження за участю здорових добровольців показало, що руксолітиніб не інгібував метаболізм мідазоламу, який призначається перорально і є субстратом CYP3A4. Тому збільшення експозиції субстратів CYP3A4 при їх одночасному застосуванні з руксолітинібом не очікується. В іншому дослідженні за участю здорових добровольців встановлено, що руксолітиніб не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол та левоноргестрел. Таким чином, не очікується, що руксолітиніб вплине на ефективність пероральних контрацептивів при їх одночасному призначенні.
Особенности применения.
Мієлосупресія
Лікування препаратом Джакаві може призвести до появи гематологічних небажаних реакцій на застосування препарату, включаючи тромбоцитопенію, анемію і нейтропенію. До початку лікування препаратом Джакаві необхідно зробити повний аналіз крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові. Лікування слід припинити пацієнтам з кількістю тромбоцитів менше 50 000/мм 3 (50 × 10 9 /л) або абсолютною кількістю нейтрофілів менше 500/мм 3 (0,5 × 10 9 /л) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Було визначено, що пацієнти з МФ та низьким рівнем тромбоцитів (< 200 000/мм 3 (< 200 × 10 9 /л)) на початку лікування більш схильні до розвитку тромбоцитопенії під час лікування.
Тромбоцитопенія, загалом, є оборотною і, як правило, коригується шляхом зниження дози препарату або тимчасового утримання від застосування препарату Джакаві (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Однак за клінічними показаннями може бути потрібне переливання тромбоцитів.
Пацієнтам з анемією може бути потрібне переливання крові. Для пацієнтів, у яких розвивається анемія, можлива зміна дози препарату або переривання лікування.
Пацієнти з рівнем гемоглобіну нижче 10,0 г/дл (100 г/л) на початку лікування мають більш високий ризик зменшення показника гемоглобіну до рівня нижче 8 г/дл (80 г/л) в процесі лікування порівняно з пацієнтами з більш високим рівнем гемоглобіну на вихідному рівні (79,3 % порівняно з 30,1 %). Для пацієнтів з рівнем гемоглобіну на вихідному рівні нижче 10,0 г/дл (100 г/л) рекомендується більш частий контроль гематологічних параметрів і клінічних симптомів небажаних реакцій, пов'язаних із застосуванням препарату Джакаві. Нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів < 500 (< 0,5 × 10 9 /л)), загалом, була оборотною і, як правило, коригувалася шляхом тимчасового утримання від застосування препарату Джакаві (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). За клінічними показаннями необхідно робити повний аналіз крові, а дози препарату слід коригувати у міру необхідності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).
Инфекции
У пацієнтів, які приймали препарат Джакаві, спостерігали тяжкі бактеріальні, мікобактеріальні, грибкові, вірусні та інші опортуністичні інфекції. Стан пацієнтів необхідно оцінити щодо ризику розвитку тяжких інфекцій. Лікарі повинні уважно спостерігати за станом пацієнтів, які застосовують Джакаві, щодо симптомів інфекційних захворювань і швидко розпочати відповідне лікування у разі необхідності. Лікування препаратом Джакаві не слід розпочинати, поки не будуть усунені активні серйозні інфекційні захворювання.
У хворих, які приймали Джакаві, повідомлялося про туберкульоз. Згідно з локальними рекомендаціями, перед початком лікування пацієнти повинні бути обстежені на наявність активного і неактивного («прихованого») туберкульозу. Це може включати вивчення історії хвороби, визначення можливості попереднього контакту з хворими на туберкульоз та/або проведення відповідного скринінгу, наприклад, рентген легень, туберкулінові проби та/або аналіз вивільнення гамма-інтерферону, залежно від обставин. Існує ризик помилкових негативних результатів шкірної туберкулінової проби, особливо у пацієнтів, які мають тяжкі хвороби або ослаблений імунітет.
У пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом В, які приймали Джакаві, спостерігали підвищення вірусного навантаження (титр ДНК HBV) з підвищенням рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази або без такого. До початку лікування препаратом Джакаві рекомендується провести обстеження на наявність HBV. Пацієнти з хронічною HBV-інфекцією повинні проходити лікування та нагляд відповідно до клінічних рекомендацій.
Оперізувальний герпес
Лікарі повинні провести роз'яснювальну роботу серед пацієнтів щодо появи ранніх симптомів оперізувального герпесу, інформуючи пацієнтів про те, що лікування слід розпочати якомога раніше.
Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія
У хворих, які приймали Джакаві, повідомлялося про прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ). Лікарі повинні бути особливо уважні до симптомів, що вказують на ПМЛ, які пацієнти можуть не помітити (наприклад когнітивні, неврологічні або психічні симптоми). Пацієнти повинні перебувати під контролем щодо виникнення нових або погіршення наявних симптомів, а якщо такі симптоми виникають, слід розглянути необхідність звернутися до невролога та провести відповідні діагностичні заходи для виявлення ПМЛ. Якщо ПМЛ підозрюється, подальший прийом препарату має бути припинений доти, поки підозра на ПМЛ не буде виключена.
Порушення/підвищення рівня ліпідів
Лікування лікарським засобом Джакаві було пов'язане з підвищенням показників ліпідного обміну, включаючи загальний холестерин, холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та тригліцериди. Рекомендуються контроль рівня ліпідів та лікування дисліпідемії відповідно до клінічних рекомендацій.
Основні небажані серцеві реакції (MACE)
У великому рандомізованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK) з активним контролем у пацієнтів віком від 50 років з ревматоїдним артритом та принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних захворювань спостерігалася вища частота MACE, визначених як серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда (ІМ) та нелетальний інсульт, при застосуванні тофацитинібу порівняно з такою при застосуванні інгібіторів фактора некрозу пухлин (ФНП).
Повідомлялося про випадки MACE у пацієнтів, які отримували препарат Джакаві. Перед початком або продовженням терапії препаратом Джакаві слід зважити користь та ризики для кожного окремого пацієнта, особливо для пацієнтів віком від 65 років, пацієнтів, які палять або палили протягом тривалого часу, та пацієнтів з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі або іншими факторами ризику серцево-судинних захворювань в анамнезі.
Тромбоз
У великому рандомізованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK) з активним контролем у пацієнтів віком від 50 років з ревматоїдним артритом та принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних захворювань спостерігалася залежна від дози вища частота венозної тромбоемболії (ВТЕ), включно з тромбозом глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболією легеневої артерії (ТЕЛА), при застосуванні тофацитинібу порівняно з такою при застосуванні інгібіторів ФНП.
У пацієнтів, які застосовували препарат Джакаві, повідомлялося про випадки тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з мієлофіброзом та істинною поліцитемією частота розвитку тромбоемболії була порівнянною у групі застосування препарату Джакаві та контрольній групі.
Перед початком або продовженням терапії препаратом Джакаві слід зважити користь та ризики для кожного окремого пацієнта, особливо для пацієнтів з факторами ризику серцево-судинних захворювань (також див. вище «Основні небажані серцеві реакції (MACE)»).
Пацієнтів із симптомами тромбозу необхідно негайно обстежити та призначити відповідне лікування.
Вторинні, вперше виявлені злоякісні новоутворення
У великому рандомізованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK) з активним контролем у пацієнтів віком від 50 років з ревматоїдним артритом та принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних захворювань спостерігалася вища частота злоякісних новоутворень, зокрема раку легень, лімфом та немеланомного раку шкіри (НМРШ), при застосуванні тофацитинібу порівняно з такою при застосуванні інгібіторів ФНП.
У пацієнтів, які приймають інгібітори JAK, включаючи препарат Джакаві, повідомлялося про випадки лімфом та інших злоякісних новоутворень.
НМРШ, включаючи базальноклітинний рак, плоскоклітинний рак і клітинну карциному Меркеля, спостерігався у пацієнтів, які приймали руксолітиніб. Більшість цих пацієнтів з МФ та ІП в анамнезі мали тривале лікування гідроксисечовиною та попередні випадки НМРШ або передракові ураження шкіри. Пацієнтам з підвищеним ризиком раку шкіри рекомендовані періодичні обстеження шкіри.
Особые группы пациентов
Пацієнти із порушенням функції нирок
Початкову дозу препарату Джакаві необхідно знизити для пацієнтів з тяжким порушенням ниркової функції. Для пацієнтів з МФ та термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, початкову дозу препарату потрібно визначати з урахуванням кількості тромбоцитів, тоді як рекомендована початкова доза для пацієнтів з ІП становить 10 мг одноразово (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Наступні дози препарату (одноразова доза 20 мг або дві дози по 10 мг, прийняті з інтервалом 12 годин окремо пацієнтами з МФ; одноразова доза 10 мг або дві дози по 5 мг, прийняті з інтервалом 12 годин пацієнтами з ІП) слід приймати тільки в дні проведення діалізу після завершення кожної процедури гемодіалізу. Додаткові зміни в режимі дозування препарату слід проводити на фоні ретельного контролю безпеки та ефективності застосування препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти із порушенням функції печінки
Початкову дозу препарату Джакаві слід знизити приблизно на 50 % для пацієнтів з МФ або ІП і порушенням функції печінки. Подальші зміни доз препарату повинні проводитися з урахуванням безпеки та ефективності застосування лікарського засобу. Для пацієнтів з РТПХ та порушенням функції печінки, не пов'язаним із РТПХ, початкову дозу препарату Джакаві слід знизити приблизно на 50 % (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Взаимодействия
Якщо Джакаві одночасно застосовують з потужними інгібіторами CYP3A4 або подвійними інгібіторами ферментів CYP2C9 і CYP3A4 (наприклад флуконазолом), стандартну дозу Джакаві слід зменшити приблизно на 50 % і застосовувати двічі на добу (інформацію щодо частоти моніторингу див. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Одночасне застосування циторедуктивної терапії з препаратом Джакаві було пов'язане з цитопенією, що піддавалась лікуванню (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Синдром відміни препарату
Симптоми МФ можуть повернутися протягом приблизно одного тижня після тимчасового переривання або припинення застосування препарату Джакаві. Випадки відміни застосування препарату Джакаві спостерігалися серед пацієнтів, які перенесли більш тяжкі серйозні небажані реакції, зокрема, при наявності гострого супутнього захворювання. На сьогодні не встановлено, чи сприяє раптове припинення застосування препарату Джакаві розвитку цих явищ. Крім випадків, коли раптове припинення застосування препарату є необхідним, слід розглянути можливість поступового зменшення дози Джакаві, хоча користь такого поступового зменшення дози не доведена.
Вспомогательные вещества
Джакаві містить лактозу. Пацієнтам зі встановленою непереносимістю деяких цукрів слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, тяжкий дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція, не слід застосовувати цей лікарський засіб.
Цей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто вважається таким, що не містить натрію.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Дані щодо застосування препарату Джакаві вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах показали, що руксолітиніб є ембріотоксичним і фетотоксичним препаратом. Тератогенність не спостерігалася у щурів або кролів. В той же час, межі експозиції та найвища клінічна доза були низькими, тому тлумачення результатів з точки зору безпеки для людини є обмеженим. Потенційний ризик для людини невідомий. Як запобіжний захід застосування препарату Джакаві під час вагітності протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Жінки репродуктивного віку/контрацепція
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Джакаві. У разі настання вагітності під час лікування препаратом Джакаві оцінку співвідношення ризику/користі слід проводити на індивідуальній основі з ретельним розглядом потенційних ризиків для плода.
Кормление грудью
Препарат Джакаві не слід застосовувати під час годування груддю, тому, якщо лікування розпочато, годування груддю слід припинити. Невідомо, чи руксолітиніб та/або його метаболіти виділяються у грудне молоко людини. Ризик для дитини, яку годують груддю, не може бути виключений. Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані досліджень на тваринах показали, що руксолітиніб і його метаболіти виділяються в грудне молоко тварин.
Фертильность
Дані, що стосуються впливу руксолітинібу на фертильність людини відсутні. Вплив препарату на фертильність у ході досліджень на тваринах не спостерігався.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Джакаві не чинить або чинить незначну седативну дію. Проте пацієнтам, які відчувають запаморочення після застосування Джакаві, слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.
Способ применения и дозы.
Препарат Джакаві слід застосовувати перорально, незалежно від прийому їжі.
Якщо прийом дози препарату пропущено, пацієнту не слід застосовувати додаткову дозу препарату, а наступного разу необхідно прийняти звичайну призначену дозу.
Лікування препаратом Джакаві повинен розпочинати лікар, який має досвід у застосуванні протипухлинних препаратів.
До початку терапії препаратом Джакаві необхідно зробити загальний аналіз крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові.
Показники загального аналізу крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові, необхідно контролювати кожні 2−4 тижні, а потім за клінічними показаннями до стабілізації доз препарату Джакаві (див. розділ «Особливості застосування»).
Дозировка
Початкова доза
Рекомендовану початкову дозу препарату Джакаві при мієлофіброзі (МФ) встановлюють з урахуванням кількості тромбоцитів (див. таблицю «Початкові дози при мієлофіброзі»).
Початкові дози при мієлофіброзі
Кількість тромбоцитів | Початкова доза |
|---|---|
Понад 200 000/мм 3 (> 200 × 10 9 /л) | 20 мг перорально двічі на добу |
від 100 000 до 200 000/мм 3 (100 × 10 9 /л – 200 × 10 9 /л) | 15 мг перорально двічі на добу |
75 000 до менше 100 000/мм 3 (75 × 10 9 /л – ˂ 100 × 10 9 /л) | 10 мг перорально двічі на добу |
50 000 до менше 75 000/мм 3 (50 × 10 9 /л – ˂ 75 × 10 9 /л) | 5 мг перорально двічі на добу |
Рекомендована початкова доза Джакаві для пацієнтів з істинною поліцитемією (ІП) становить 10 мг перорально двічі на добу.
Рекомендована початкова доза Джакаві при гострій та хронічній реакції «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) становить 10 мг перорально двічі на добу. Джакаві можна застосовувати як додаток до тривалого застосування кортикостероїдів та/або інгібіторів кальциневрину (ІКН).
Зміна доз препарату
Дози можна титрувати з урахуванням безпеки та ефективності застосування препарату.
Мієлофіброз та істинна поліцитемія
Якщо ефективність застосування препарату вважається недостатньою, але кількісні показники крові при цьому знаходяться на відповідному рівні, дози препарату можна збільшити з 5 мг двічі на добу до максимальної дози 25 мг двічі на добу.
Початкову дозу препарату не слід підвищувати протягом перших чотирьох тижнів лікування, а потім її підвищують не частіше ніж через 2-тижневі проміжки часу.
Лікування слід припинити при кількості тромбоцитів менше 50 000/мм 3 (50 × 10 9 /л) або абсолютній кількості нейтрофілів менше 500/мм 3 (0,5 × 10 9 /л). При ІП лікування також необхідно перервати, якщо рівень гемоглобіну нижче 8 г/дл (80 г/л). Після встановлення показників крові вище цих рівнів застосування препарату може бути поновлено в дозі 5 мг двічі на добу з поступовим збільшенням дози на основі ретельного моніторингу показників загального аналізу крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові.
Слід зменшити дозу, я/кщо під час лікування кількість тромбоцитів зменшується, як зазначено у таблиці «Рекомендації щодо дозування для пацієнтів з МФ та тромбоцитопенією», з метою уникнення переривання лікування при тромбоцитопенії.
Рекомендації щодо дозування для пацієнтів з МФ та тромбоцитопенією
Кількість тромбоцитів | Доза в момент зниження тромбоцитів | ||||
25 мг двічі на добу | 20 мг двічі на добу | 15 мг двічі на добу | 10 мг двічі на добу | 5 мг двічі на добу | |
Нова доза | |||||
від 100 000 до < 125 000/мм 3 (100 × 10 9 /л – 125 × 10 9 /л) | 20 мг двічі на добу | 15 мг двічі на добу | Зміна відсутня | Зміна відсутня | Зміна відсутня |
від 75 000 до < 100 000/мм 3 (75 × 10 9 /л – 100 × 10 9 /л) | 10 мг двічі на добу | 10 мг двічі на добу | 10 мг двічі на добу | Зміна відсутня | Зміна відсутня |
від 50 000 до < 75 000/мм 3 (50 × 10 9 /л – 75 × 10 9 /л) | 5 мг двічі на добу | 5 мг двічі на добу | 5 мг двічі на добу | 5 мг двічі на добу | Зміна відсутня |
Менше 50 000/мм 3 (< 50 × 10 9 /л) | Лікування слід припинити | Лікування слід припинити | Лікування слід припинити | Лікування слід припинити | Лікування слід припинити |
При ІП зменшення дози також необхідно розглянути, якщо рівень гемоглобіну нижче 12 г/дл (120 г/л); зменшення дози є рекомендованим, якщо рівень гемоглобіну до < 10 г/дл (100 г/л).
Реакція «трансплантат проти хазяїна»
Зниження дози та припинення лікування слід розглянути стосовно пацієнтів з РТПХ та тромбоцитопенією, нейтропенією або підвищеним рівнем загального білірубіну після стандартної підтримуючої терапії, включаючи фактори росту, протиінфекційні засоби та переливання крові. Рекомендується зменшити дозу на один рівень (з 10 мг двічі на добу до 5 мг двічі на добу або з 5 мг двічі на добу до 5 мг один раз на добу). Пацієнтам, які не переносять Джакаві в дозі 5 мг 1 раз на добу, лікування слід припинити. Детальні рекомендації щодо дозування наведено в таблиці «Рекомендації щодо дозування під час терапії руксолітинібом пацієнтів з РТПХ та тромбоцитопенією, нейтропенією або підвищенням рівня загального білірубіну».
Рекомендації щодо дозування під час терапії руксолітинібом пацієнтів з РТПХ та тромбоцитопенією, нейтропенією або підвищенням рівня загального білірубіну
Лабораторний параметр | Рекомендації щодо дозування |
Кількість тромбоцитів < 20 000/мм 3 (< 20 × 10 9 /л) | Зменшити дозу Джакаві на один рівень. Якщо кількість тромбоцитів залишається ≥ 20 000/мм 3 (≥ 20 × 10 9 /л) протягом 7 днів, дозу можна збільшити до початкового рівня, в іншому випадку слід забезпечити прийом зниженої дози. |
Кількість тромбоцитів < 15 000/мм 3 (< 15 × 10 9 /л) | Припинити прийом препарату Джакаві до досягнення кількості тромбоцитів ≥ 20 000/мм 3 (≥ 20 × 10 9 /л), потім відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози. |
Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) від ≥ 500/мм 3 до < 750/мм 3 (0,5 × 10 9 /л – 0,75 × 10 9 /л) | Зменшити дозу Джакаві на один рівень. Потім відновити прийом препарату з початкової дози, якщо АКН > 1 000/мм 3 (> 1 × 10 9 /л). |
Абсолютна кількість нейтрофілів < 500/мм 3 (< 0,5 × 10 9 /л) | Припинити прийом Джакаві до досягнення АКН > 500/мм 3 (> 0,5 × 10 9 /л), потім відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози. Якщо АКН >1 000/мм 3 (> 1 × 10 9 /л), відновити прийом препарату з початкової дози. |
Підвищення рівня загального білірубіну, не спричинене РТПХ (без РТПХ печінки) | > 3,0–5,0 × верхньої межі норми (ВМН): продовжити прийом Джакаві, знизивши дозу на один рівень до ≤ 3,0 × ВМН. |
> 5,0–10,0 × ВМН: припинити прийом Джакаві до 14 днів до досягнення рівня загального білірубіну ≤ 3,0 × ВМН. Якщо рівень загального білірубіну ≤ 3,0 × ВМН, відновити прийом препарату з поточної дози. Якщо рівень загального білірубіну не становить ≤ 3,0 × ВМН через 14 днів, відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози. | |
> 10,0 × ВМН: припинити прийом Джакаві до досягнення рівня загального білірубіну ≤ 3,0 × ВМН, відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози. | |
Підвищення рівня загального білірубіну, спричинене РТПХ (РТПХ печінки) | > 3,0 × ВМН: продовжити прийом Джакаві зі зниженої на один рівень дози до досягнення рівня загального білірубіну ≤ 3,0 × ВМН. |
Корекція дози препарату при супутньому застосуванні потужних інгібіторів CYP3A4 або подвійного інгібітору CYP2C9/3A4
Коли руксолітиніб застосовують з потужними інгібіторами CYP3A4 або подвійними інгібіторами ферментів CYP2C9 і CYP3A4 (наприклад із флуконазолом), стандартну дозу руксолітинібу слід зменшити приблизно на 50 % і приймати двічі на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати застосування руксолітинібу з флуконазолом у дозах, що перевищують 200 мг на добу.
Під час супутнього застосування препарату з потужними інгібіторами CYP3A4 або подвійними інгібіторами ферментів CYP2C9 і CYP3A4 рекомендується проводити більш частий (наприклад два рази на тиждень) контроль гематологічних параметрів і клінічних симптомів небажаних реакцій, пов'язаних із застосуванням Джакаві.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок корекція дози препарату не потрібна.
Для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) рекомендовану початкову дозу з урахуванням кількості тромбоцитів при МФ необхідно зменшити приблизно на 50 % і застосовувати двічі на день. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з ІП та РТПХ із тяжким порушенням функції нирок становить 5 мг двічі на добу. З точки зору безпеки та ефективності під час лікування препаратом Джакаві пацієнти повинні перебувати під ретельним контролем.
Щодо дозування для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, є тільки обмежені дані.
Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання на основі наявних даних свідчить, що початкова доза препарату для пацієнтів з МФ та термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, – це разова доза 15–20 мг або дві дози по 10 мг, що приймаються з інтервалом 12 годин; початкова доза застосовується після процедури діалізу і тільки в день проведення гемодіалізу. Для пацієнтів з МФ та кількістю тромбоцитів в діапазоні між 100 000/мм 3 (100 × 10 9 /л) і 200 000/мм 3 (200 × 10 9 /л) призначається разова доза 15 мг. Для пацієнтів з МФ та кількістю тромбоцитів > 200 000/мм 3 (> 200 × 10 9 /л) – разова доза 20 мг або дві дози по 10 мг, що приймаються з інтервалом 12 годин. Наступні дози препарату слід застосовувати тільки в дні проведення гемодіалізу, після завершення кожної процедури гемодіалізу (одноразове застосування або дві дози по 10 мг з інтервалом 12 годин).
Рекомендована початкова доза для пацієнтів з ІП та термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, становить 10 мг одноразово або 5 мг двічі на добу з інтервалом 12 годин та застосовується після діалізу лише в день процедури гемодіалізу. Ці рекомендації щодо дозування базуються на моделюванні, а будь-які модифікації дози для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності слід проводити з ретельним моніторингом безпеки та ефективності застосування препарату окремому пацієнту. Дані щодо застосування препарату пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі або тривалій веновенозній гемофільтрації, відсутні (див. розділ «Фармакокінетика»).
Немає даних про пацієнтів з РТПХ та термінальною стадією ниркової недостатності.
Нарушение функции печени
Для пацієнтів з МФ та будь-яким порушенням функції печінки рекомендовану початкову дозу з урахуванням кількості тромбоцитів необхідно зменшити приблизно на 50 % і застосовувати двічі на день. Наступні дози препарату слід коригувати на основі ретельного моніторингу безпеки та ефективності. Рекомендована початкова доза становить 5 мг двічі на добу для пацієнтів з ІП. Пацієнтам, у яких діагностовано порушення функції печінки, під час застосування препарату Джакаві необхідно проводити повний аналіз крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові, принаймні кожні один-два тижні протягом перших 6 тижнів після початку лікування препаратом Джакаві, а потім за клінічними показаннями, поки функція печінки та показники крові стабілізуються. Дозу препарату Джакаві можна титрувати з метою зменшення ризику появи цитопенії.
Пацієнтам з легким, помірним або тяжким порушенням функції печінки, не пов'язаним з РТПХ, початкову дозу руксолітинібу необхідно зменшити на 50 % (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнтам з ураженням печінки, пов'язаним з РТПХ, та підвищенням рівня загального білірубіну > 3 × ВМН слід частіше проводити аналіз крові щодо токсичності. Рекомендується зменшити дозу на один рівень.
Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)
Пацієнтам літнього віку додаткове коригування дози препарату не потрібне.
Припинення лікування
Лікування МФ та ІП препаратом може бути подовжено доти, доки співвідношення користь/ризик залишається позитивним. Проте лікування необхідно припинити через 6 місяців, якщо після початку терапії не спостерігається зменшення розмірів селезінки або полегшення симптомів.
Пацієнтам, які продемонстрували деякий ступінь клінічного поліпшення, лікування руксолітинібом рекомендується припинити, якщо у них спостерігається подальше збільшення розміру селезінки на 40 % порівняно з розміром на вихідному рівні (що приблизно еквівалентно збільшенню об'єму селезінки на 25 %), а також відсутнє подальше відчутне полегшення симптомів, пов'язаних із захворюванням.
При РТПХ слід розглянути можливість поступового зменшення дози препарату Джакаві пацієнтам, які відповідають на лікування, та після припинення прийому кортикостероїдів. Рекомендується знижувати дозу препарату Джакаві на 50 % кожні два місяці. Слід розглянути питання щодо повторного збільшення дози, якщо ознаки або симптоми РТПХ виникають знову під час або після зниження дози препарату Джакаві,
Дети.
Безпека та ефективність застосування препарату Джакаві дітям (віком до 18 років) з МФ та ІП не вивчались. Дані відсутні (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Безпека та ефективність застосування Джакаві дітям віком від 12 років з РТПХ підтверджуються даними рандомізованих досліджень фази 3 REACH2 та REACH3. Доза препарату Джакаві для дітей з РТПХ така сама, як і для дорослих. Безпеку та ефективність застосування препарату Джакаві дітям віком до 12 років не встановлено.
Передозировка .
Антидот при передозуванні препаратом Джакаві невідомий. Застосування одноразових доз препарату до 200 мг супроводжувалося прийнятною переносимістю препарату. Застосування вищих доз препарату, ніж рекомендовані повторні дози, супроводжувалося підвищеними рівнями мієлосупресії, включаючи лейкопенію, анемію і тромбоцитопенію. В таких випадках слід застосовувати відповідну підтримувальну терапію. Не очікується, що проведення гемодіалізу призведе до прискореного виведення руксолітинібу з організму.
Побочные реакции.
Резюме профілю безпеки
Мієлофіброз
Найбільш частими небажаними реакціями, про які повідомлялося, були тромбоцитопенія та анемія.
Гематологічні небажані реакції (будь-який ступінь за Загальними критеріями термінології для позначення небажаних явищ [CTCAE]) включали випадки анемії (83,8 %), тромбоцитопенії (80,5 %) і нейтропенії (20,8 %).
Анемія, тромбоцитопенія і нейтропенія є дозозалежними ефектами.
Три найбільш часті негематологічні небажані реакції: синці (33,3 %), інші кровотечі (включаючи носові кровотечі, кровотечі після проведення процедур та гематурію) (24,3 %) та запаморочення (21,9 %).
Три найбільш часті негематологічні відхилення лабораторних показників від норми були представлені підвищеними рівнями аланінамінотрансферази (40,7 %), підвищеними рівнями аспартатамінотрансферази (31,5 %) і гіпертригліцеридемією (25,2 %). У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ не спостерігалося гіпертригліцеридемії чи підвищення рівня аспартатамінотрансферази ступеня тяжкості 3 або 4 за CTCAE, а також не спостерігалося підвищення рівня аланінамінотрансферази чи гіперхолестеринемії ступеня тяжкості 4 за CTCAE.
Припинення терапії через побічні реакції незалежно від причинно-наслідкового зв'язку спостерігалося у 30,0 % пацієнтів.
Істинна поліцитемія
Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося, були анемія та підвищення рівня аланінамінотрансферази.
Гематологічні побічні реакції (будь-якого ступеня за CTCAE) включали анемію (61,8 %), тромбоцитопенію (25,0 %) та нейтропенію (5,3 %). Анемія та тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня за CTCAE спостерігалися у 2,9 % або 2,6 % пацієнтів відповідно.
Трьома найбільш частими негематологічними побічними реакціями були збільшення маси тіла (20,3 %), запаморочення (19,4 %) та головний біль (17,9 %).
Трьома найбільш частими негематологічними відхиленнями лабораторних показників (будь-якого ступеня за CTCAE), ідентифікованими як побічні реакції, були підвищення рівнів аланінамінотрансферази (45,3 %), підвищення рівнів аспартатамінотрансферази (42,6 %) та гіперхолестеринемія (34,7 %). Підвищення рівнів аланінамінотрансферази чи гіперхолестеринемія 4 ступеня за CTCAE не спостерігались, був зареєстрований 1 випадок підвищення рівнів аспартатамінотрансферази 4 ступеня за CTCAE.
Припинення терапії через побічні реакції незалежно від причинно-наслідкового зв'язку спостерігалося у 19,4 % пацієнтів.
Гостра РТПХ
Найчастішими загальними небажані реакціями були тромбоцитопенія, анемія та нейтропенія.
Гематологічні відхилення лабораторних показників від норми, визначені як небажані реакції, включали тромбоцитопенію (85,2 %), анемію (75,0 %) та нейтропенію (65,1 %). Анемія 3 ступеня була зареєстрована у 47,7 % пацієнтів (ступінь 4 не передбачений відповідно до CTCAE версії 4.03). Тромбоцитопенія 3 та 4 ступенів відмічалась у 31,3 % та 47,7 % пацієнтів.
Три найчастіші негематологічні побічні реакції включали цитомегаловірусну (ЦМВ) інфекцію (32,3 %), сепсис (25,4 %) та інфекції сечовивідних шляхів (17,9 %).
Три найчастіші негематологічні відхилення лабораторних показників від норми, визначені як небажані реакції, включали підвищений рівень аланінамінотрансферази (54,9 %), підвищений рівень аспартатамінотрансферази (52,3 %) та гіперхолестеринемію (49,2 %). Більшість з них були 1 та 2 ступенів тяжкості.
Припинення терапії через небажані явища, незалежно від причинного зв'язку, спостерігалися у 29,4 % пацієнтів.
Хронічна РТПХ
Найчастішими загальними небажані реакціями були анемія, гіперхолестеринемія та підвищений рівень аспартатамінотрансферази.
Гематологічні відхилення лабораторних показників від норми, визначені як небажані реакції, включали анемію (68,6 %), тромбоцитопенію (34,4 %) та нейтропенію (36,2 %). Анемія 3 ступеня була зареєстрована у 14,8 % пацієнтів (ступінь 4 не передбачений відповідно до CTCAE версії 4.03). Нейтропенія 3 та 4 ступенів відмічалась у 9,5 % та 6,7 % пацієнтів.
Три найчастіші негематологічні побічні реакції включали артеріальну гіпертензію (15,0 %), головний біль (10,2 %) та інфекції сечовивідних шляхів (9,3 %).
Три найчастіші негематологічні відхилення лабораторних показників від норми, визначені як небажані реакції, включали гіперхолестеринемію (52,3 %), підвищений рівень аспартатамінотрансферази (52,2 %) та підвищений рівень аланінамінотрансферази (43,1 %). Більшість з них були 1 та 2 ступенів тяжкості.
Припинення терапії через небажані явища, незалежно від причинного зв'язку, спостерігалися у 18,1 % пацієнтів.
Резюме побічних реакцій під час клінічних досліджень
Безпеку у пацієнтів з МФ оцінено за даними довготривалих спостережень в рамках двох досліджень фази 3 (COMFORT I та COMFORT II), включно з даними, отриманими у пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи руксолітинібу (n = 301), та у пацієнтів, які пройшли курс лікування руксолітинібом після переходу з контрольної групи (n = 156). Медіана експозиції, на якій базуються категорії частоти небажаних реакцій на препарат (НРП), у пацієнтів з МФ становить 30,5 місяця (діапазон від 0,3 до 68,1 місяця).
Безпеку у пацієнтів з ІП оцінено за даними довготривалих спостережень в рамках двох досліджень фази 3 (RESPONSE, RESPONSE 2), включно з даними, отриманими у пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи руксолітинібу (n = 184), та у пацієнтів, які пройшли курс лікування руксолітинібом після переходу з контрольної групи (n = 156). Медіана експозиції, на якій базуються категорії частоти НРП, у пацієнтів з ІП становить 41,7 місяця (діапазон від 0,03 до 59,7 місяця).
Безпеку застосування препарату Джакаві пацієнтам з гострою РТПХ вивчали у дослідженні фази 3 REACH2, включаючи дані, отримані у пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи препарату Джакаві (n = 152), та пацієнтів, які пройшли курс лікування препаратом Джакаві після переходу з групи найкращої наявної терапії (ННТ) (n = 49). Медіана експозиції, на якій базуються категорії частоти НРП, становила 8,9 тижня (діапазон від 0,3 до 66,1 тижня).
Безпеку застосування препарату Джакаві пацієнтам з хронічною РТПХ вивчали у дослідженні фази 3 REACH3, включаючи дані, отримані у пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи препарату Джакаві (n = 165), та пацієнтів, які пройшли курс лікування препаратом Джакаві після переходу з групи найкращої наявної терапії (n = 61). Медіана експозиції, на якій базуються категорії частоти НРП, становила 41,4 тижня (діапазон від 0,7 до 127,3 тижня).
У програмі проведення клінічних досліджень тяжкість небажаних реакцій на застосування препарату була оцінена на основі CTCAE, що визначають ступінь 1 – легкий ступінь, ступінь 2 – помірний ступінь, ступінь 3 – тяжкий ступінь, ступінь 4 – небезпечний для життя або інвалідизуючий, ступінь 5 – летальний.
Небажані реакції на застосування препарату, що спостерігалися в ході проведення клінічних досліджень за участю пацієнтів з МФ та ІП (таблиця «Частота побічних реакцій на препарат у 3 фазі досліджень за участю пацієнтів з МФ та ІП»), а також гострою та хронічною РТПХ (таблиця «Частота побічних реакцій на препарат, про які повідомлялось у дослідженнях 3 фази за участю пацієнтів з РТПХ»), перераховано за класами систем органів MedDRA. У кожному класі системи органів найбільш часті небажані реакції наводяться в першу чергу. Частоту для кожної небажаної реакції визначали так: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100; рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо встановити за наявними даними).
Частота побічних реакцій на препарат у 3 фазі досліджень за участю пацієнтів з МФ та ІП
Нежелательные реакции | Частота у пацієнтів з МФ | Частота у пацієнтів з ІП |
Інфекції та інвазії | ||
Інфекції сечовивідних шляхів d | Очень часто | Очень часто |
Оперізувальний герпес d | Очень часто | Очень часто |
Пневмония | Очень часто | Часто |
Сепсис | Часто | Нечасто |
Туберкулез | Нечасто | Невідомо e |
Реактивація вірусу гепатиту В | Невідомо e | Нечасто |
Розлади з боку крові та лімфатичної системи a,d | ||
Анемія a | ||
Ступінь 4 за CTCAE c (< 6,5 г/дл (< 65 г/л)) | Очень часто | Нечасто |
Ступінь 3 за CTCAE c (< 8,0–6,5 г/дл (< 80-65 г/л)) | Очень часто | Часто |
Будь-який ступінь за CTCAE c | Очень часто | Очень часто |
Тромбоцитопенія a | ||
Ступінь 4 за CTCAE c (< 25000/мм 3 ) | Часто | Нечасто |
Ступінь 3 за CTCAE c (50000–25000/мм 3 ) | Очень часто | Часто |
Будь-який ступінь за CTCAE c | Очень часто | Очень часто |
Нейтропенія a | ||
Ступінь 4 за CTCAE c (< 500/мм 3 ) | Часто | Нечасто |
Ступінь 3 за CTCAE c (< 1000–500/мм 3 ) | Часто | Нечасто |
Будь-який ступінь за CTCAE c | Очень часто | Часто |
Панцитопенія a,b | Часто | Часто |
Кровотечі (будь-які кровотечі, включаючи внутрішньочерепні крововиливи, кровотечі шлунково-кишкового тракту, синці та інші кровотечі) | Очень часто | Очень часто |
Синяки | Очень часто | Очень часто |
Кровотечі шлунково-кишкового тракту | Очень часто | Часто |
Внутрішньочерепні крововиливи | Часто | Нечасто |
Інші кровотечі (включаючи носові кровотечі, кровотечі після проведення процедур та гематурію) | Очень часто | Очень часто |
Розлади з боку обміну речовин і харчування | ||
Гіперхолестеринемія a Будь-який ступінь за CTCAE c | Очень часто | Очень часто |
Гіпергліцеринемія a Будь-який ступінь за CTCAE c | Очень часто | Очень часто |
Збільшення маси тіла | Очень часто | Очень часто |
Розлади з боку нервової системи | ||
Головокружение | Очень часто | Очень часто |
Головний біль | Очень часто | Очень часто |
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту | ||
Підвищений рівень ліпази, будь-який ступінь за CTCAE c | Очень часто | Очень часто |
Запор | Очень часто | Очень часто |
Метеоризм | Часто | Часто |
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів | ||
Підвищений рівень аланінамінотрансферази a | ||
Ступінь 3 за CTCAE c (> 5–20 × ВМН) | Часто | Часто |
Будь-який ступінь CTCAE c | Очень часто | Очень часто |
Підвищений рівень аспартатамінотрансферази a | ||
Будь-який ступінь за CTCAE c | Очень часто | Очень часто |
Розлади з боку судинної системи | ||
Артериальная гипертензия | Очень часто | Очень часто |
а Частота визначається на основі нових або посилених відхилень лабораторних показників від норми порівняно з вихідним рівнем.
b Панцитопенія визначається як рівень гемоглобіну < 100 г/л, кількість тромбоцитів < 100 × 10 9 /л і кількість нейтрофілів < 1,5 × 10 9 /л (або низький рівень лейкоцитів 2 ступеня, якщо кількість нейтрофілів не встановлена) одночасно в межах однієї лабораторної оцінки.
c Загальні критерії термінології для позначення небажаних явищ (CTCAE), версія 3.0; ступінь 1 – легкий ступінь, ступінь 2 – помірний ступінь, ступінь 3 – тяжкий ступінь і ступінь 4 – небезпечний для життя.
d Ці НРП описано в тексті інструкції.
e Ці НРП з постмаркетингового досвіду.
Після відміни препарату у пацієнтів з МФ можливе повернення симптомів МФ, таких як втомлюваність, біль у кістках, лихоманка, свербіж, нічне потіння, симптоматична спленомегалія і втрата маси тіла. В клінічних дослідженнях при МФ загальна оцінка симптомів МФ, виражена в балах, поступово повертається до вихідних значень протягом 7 днів після припинення застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).
Частота побічних реакцій на препарат, про які повідомлялось у дослідженнях 3 фази за участю пацієнтів з РТПХ
Нежелательные реакции | Гостра РТПХ (REACH2) | Хронічна РТПХ (REACH3) |
Частота | Частота | |
Інфекції та інвазії | ||
ЦМВ інфекції | Очень часто | Часто |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE 3 | Очень часто | Часто |
Сепсис | Очень часто | - |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | Очень часто | - |
Інфекції сечовивідних шляхів | Очень часто | Часто |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | Часто | Часто |
Вірусні інфекції БК | - | Часто |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | - | Нечасто |
Розлади з боку крові та лімфатичної системи | ||
Тромбоцитопенія 1 | Очень часто | Очень часто |
Ступінь 3 за CTCAE | Очень часто | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | Очень часто | Очень часто |
Анемія 1 | Очень часто | Очень часто |
Ступінь 3 за CTCAE | Очень часто | Очень часто |
Нейтропенія 1 | Очень часто | Очень часто |
Ступінь 3 за CTCAE | Очень часто | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | Очень часто | Часто |
Панцитопенія 1,2 | Очень часто | - |
Розлади з боку обміну речовин і харчування | ||
Гіперхолестеринемія 1 | Очень часто | Очень часто |
Ступінь 3 за CTCAE | Часто | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | Часто | Нечасто |
Збільшення маси тіла | - | Часто |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | - | Дані відсутні 5 |
Розлади з боку нервової системи | ||
Головний біль | Часто | Очень часто |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | Нечасто | Часто |
Розлади з боку судинної системи | ||
Артериальная гипертензия | Очень часто | Очень часто |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | Часто | Часто |
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту | ||
Підвищена активність ліпази 1 | - | Очень часто |
Ступінь 3 за CTCAE | - | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | - | Нечасто |
Підвищена активність амілази 1 | - | Очень часто |
Ступінь 3 за CTCAE | - | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | - | Часто |
Нудота | Очень часто | - |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | Нечасто | - |
Запор | - | Часто |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | - | Дані відсутні 5 |
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів | ||
Підвищений рівень аланінамінотрансферази 1 | Очень часто | Очень часто |
Ступінь 3 за CTCAE | Очень часто | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | Часто | Нечасто |
Підвищений рівень аспартатамінотрансферази 1 | Очень часто | Очень часто |
Ступінь 3 за CTCAE | Часто | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | Дані відсутні 5 | Нечасто |
Порушення з боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини | ||
Підвищення рівня креатиніну фосфокінази в крові 1 | - | Очень часто |
Ступінь 3 за CTCAE | - | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | - | Часто |
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів | ||
Підвищення рівня креатиніну в крові 1 | - | Очень часто |
Ступінь 3 за CTCAE | - | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | - | Дані відсутні 5 |
1 Частота визначається на основі нових або посилених відхилень лабораторних показників від норми порівняно з вихідним рівнем. 2 Панцитопенія визначається як рівень гемоглобіну < 100 г/л, кількість тромбоцитів < 100 × 10 9 /л та кількість нейтрофілів < 1,5 × 10 9 /л (або низький рівень лейкоцитів ступеня 2, якщо кількість нейтрофілів відсутня) одночасно при одній і той самій лабораторній оцінці. 3 CTCAE версії 4.03. 4 Сепсис ступеня тяжкості ≥ 3 включає 20 (10 %) випадків захворювання ступеня 5. 5 Дані відсутні: про жодний випадок не повідомлялось. | ||
Опис окремих побічних реакцій на застосування лікарського засобу
Анемия
У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ медіана часу до першого прояву анемії зі ступенем тяжкості 2 за CTCAE або вищим становила 1,5 місяця. Один пацієнт (0,3 %) припинив лікування через розвиток анемії.
У пацієнтів, які отримували руксолітиніб, середня величина максимального зниження рівня гемоглобіну від вихідного рівня становила 10 г/л після 8−12 тижнів терапії, після чого рівень гемоглобіну поступово відновлювався до нового рівноважного показника, який був приблизно на 5 г/л нижчим за вихідний. Ця закономірність спостерігалася у пацієнтів незалежно від того, чи проводилася їм під час лікування трансфузія.
У рандомізованому, плацебоконтрольованому дослідженні COMFORT I 60,6 % пацієнтам з МФ, які отримували лікування лікарським засобом Джакаві, та 37,7 % пацієнтам з МФ, які отримували плацебо, проводили переливання еритроцитарної маси в період рандомізованого лікування. У дослідженні COMFORT II частота переливання еритроцитарної маси становила 53,4 % у групі застосування лікарського засобу Джакаві та 41,1 % у групі оптимального доступного лікування.
У рандомізованому періоді базових досліджень про анемію менш часто повідомляли у пацієнтів з ІП, ніж у пацієнтів з МФ (40,8 % порівняно з 82,4 %). У популяції пацієнтів з ІП про події зі ступенем тяжкості 3 та 4 за CTCAE повідомляли у 2,7 %, тоді як у популяції пацієнтів з МФ частота становила 42,56 %.
Під час досліджень фази 3 за участю пацієнтів з гострою та хронічною РТПХ про анемію ступеня тяжкості 3 за CTCAE повідомлялось у 47,7 % та 14,8 % пацієнтів.
Тромбоцитопения
У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ, у яких розвинулася тромбоцитопенія зі ступенем тяжкості 3 або 4, медіана часу до першого прояву становила приблизно 8 тижнів. Загалом тромбоцитопенія була оборотною після зниження дози або переривання лікування. Медіана часу до відновлення кількості тромбоцитів понад 50000/мм 3 становила 14 днів. У рандомізований період переливання тромбоцитарної маси проводилось 4,7 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, та 4,0 % пацієнтів, які отримували контрольні схеми лікування. Припинення лікування через тромбоцитопенію спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, та у 0,9 % пацієнтів, які отримували контрольні схеми лікування. У пацієнтів з кількістю тромбоцитів до початку лікування 100000–200000/мм 3 була більш висока частота тромбоцитопенії зі ступенем тяжкості 3 або 4 порівняно з пацієнтами з кількістю тромбоцитів > 200000/мм 3 (64,2 % порівняно з 38,5 %).
У рандомізований період базових досліджень тромбоцитопенія рідше виникала у пацієнтів з ІП (16,8 %) порівняно з пацієнтами з МФ (69,8 %). Частота тяжких випадків (тобто зі ступенем 3 або 4 за CTCAE) тромбоцитопенії у пацієнтів з ІП (2,7 %) була нижчою, ніж у пацієнтів з МФ (11,6 %).
У дослідженні фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТПХ тромбоцитопенія зі ступенем тяжкості 3 та 4 спостерігалась у 31,3 % та 47,7 % пацієнтів. У дослідженні фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ частота розвитку тромбоцитопенії зі ступенем тяжкості 3 та 4 була нижчою (5,9 % та 10,7 %), ніж у пацієнтів з гострою РТПХ.
Нейтропенія
У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ, у яких розвинулася нейтропенія зі ступенем тяжкості 3 або 4, медіана часу до першого прояву становила приблизно 12 тижнів. У рандомізований період про переривання лікування або зниження дози через нейтропенію повідомляли у 1,0 % пацієнтів, а у 0,3 % пацієнтів лікування було відмінено через нейтропенію.
У рандомізований період досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП про нейтропенію повідомляли у 1,6 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, порівняно з 7 % пацієнтів контрольної групи. В групі руксолітинібу в одного пацієнта розвинулася нейтропенія ступеня тяжкості 4 за CTCAE. Під час тривалого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, повідомлялося про нейтропенію 4 ступеня за CTCAE у 2 пацієнтів.
У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з гострою РТПХ нейтропенія зі ступенем тяжкості 3 або 4 спостерігалась у 17,9 % та 20,6 % пацієнтів. У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з хронічною РТПХ частота розвитку нейтропенії зі ступенем тяжкості 3 або 4 була нижчою (9,5 % та 6,7 %), ніж у пацієнтів з гострою РТПХ.
Кровотечения
У базових дослідженнях фази 3 за участю пацієнтів з МФ про випадки кровотечі (включаючи внутрішньочерепні крововиливи та кровотечі шлунково-кишкового тракту, синці та інші кровотечі) повідомляли у 32,6 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, та 23,2 % пацієнтів, які отримували контрольне лікування (плацебо або оптимальне доступне лікування). Частота подій зі ступенем тяжкості 3−4 була подібною у пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом або контрольне лікування (4,7 % порівняно з 3,1 %). Більшість пацієнтів з кровотечею під час лікування повідомляли про синці (65,3 %). Про синці частіше повідомляли пацієнти, які отримували руксолітиніб, порівняно з тими, хто отримував контрольне лікування (21,3 % порівняно з 11,6 %). Про внутрішньочерепні крововиливи повідомляли у 1 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, та у 0,9 % пацієнтів, які отримували контрольне лікування. Про кровотечі шлунково-кишкового тракту повідомляли у 5,0 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, порівняно з 3,1 % при контрольному лікуванні. Про інші кровотечі (включаючи носові кровотечі, кровотечі після проведення процедур та гематурію) повідомляли у 13,3 % пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом, та у 10,3 % при контрольному лікуванні.
Під час тривалого спостереження в рамках клінічних досліджень фази 3 за участю пацієнтів з МФ сукупна частота випадків кровотечі зросла пропорційно збільшенню часу спостереження. Утворення синців є найчастішим повідомлюваним випадком кровотечі (33,3 %). Внутрішньочерепні крововиливи та кровотечі шлунково-кишкового тракту відмічались у 1,3 % та 10,1 % пацієнтів відповідно.
У порівняльний період досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП про випадки кровотечі (включаючи внутрішньочерепні крововиливи та кровотечі шлунково-кишкового тракту, синці та інші кровотечі) повідомляли у 16,8 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, у 15,3 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE, та у 12,0 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE 2. Про синці повідомляли у 10,3 % пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом, у 8,1 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE, та у 2,7 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE 2. Про внутрішньочерепні крововиливи або кровотечі шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, які отримували руксолітиніб, не повідомляли. У одного пацієнта, який отримував лікування руксолітинібом, був випадок кровотечі зі ступенем тяжкості 3 (кровотеча після проведення процедури); про випадки кровотечі зі ступенем тяжкості 4 не повідомляли. Про інші кровотечі (включаючи носову кровотечу, кровотечу після проведення процедури, кровоточивість ясен) повідомляли у 8,7 % пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом, у 6,3 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE, та у 6,7 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE 2.
Під час тривалого спостереження в рамках досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП сукупна частота випадків кровотечі зросла пропорційно збільшенню часу спостереження. Утворення синців є найчастішим повідомлюваним випадком кровотечі (17,4 %). Внутрішньочерепні крововиливи та кровотечі шлунково-кишкового тракту відмічались відповідно у 0,3 % та 3,5 % пацієнтів.
У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТПХ випадки кровотеч відмічались у 25,0 % та 22,0 % пацієнтів відповідно у групах руксолітинібу та ННТ. Випадки кровотеч були загалом схожі у пацієнтів обох груп лікування: синці (5,9 % у групі руксолітинібу проти 6,7 % у групі ННТ), кровотечі шлунково-кишкового тракту (9,2 % проти 6,7 %) та інші кровотечі (13,2 % проти 10,7 %). Внутрішньочерепні крововиливи відмічались у 0,7 % пацієнтів у групі ННТ та не були зафіксовані у жодного пацієнта в групі руксолітинібу.
У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ випадки кровотеч відмічались у 11,5 % та 14,6 % пацієнтів відповідно у групах руксолітинібу та ННТ. Випадки кровотеч були загалом схожі у пацієнтів обох груп лікування: синці (4,2 % у групі руксолітинібу проти 2,5 % у групі ННТ), кровотечі шлунково-кишкового тракту (1,2 % проти 3,2 %) та інші кровотечі (6,7 % проти 10,1 %). Про випадки внутрішньочерепних крововиливів не повідомлялось у жодній групі лікування.
Инфекции
У базових дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ про інфекцію сечовивідних шляхів зі ступенем тяжкості 3 або 4 повідомляли у 1,0 % пацієнтів, про оперізувальний герпес – у 4,3 % та про туберкульоз – у 1,0 %. У клінічних дослідженнях фази 3 про сепсис повідомляли у 3,0 % пацієнтів. Результати розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували лікування руксолітинібом, продемонстрували відсутність тенденції до зростання частоти сепсису з часом.
У рандомізований період досліджень фази 3 у пацієнтів з ІП про інфекцію сечовивідних шляхів зі ступенем тяжкості 3 за CTCAE повідомляли в одному випадку (0,5 %), випадків зі ступенем тяжкості 4 не було. Частота оперізувального герпесу була подібною у пацієнтів з ІП (4,3 %) та пацієнтів з МФ (4,0 %). Було одне повідомлення про постгерпетичну невралгію зі ступенем тяжкості 3 за CTCAE у пацієнтів з ІП. Пневмонія спостерігалась у 0,5 % пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом, порівняно з 1,6 % пацієнтів, які отримували контрольне лікування. Жоден пацієнт в групі руксолітинібу не повідомляв про сепсис чи туберкульоз.
Під час довготривалого спостереження в рамках досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП часто повідомлялося про інфекції сечовивідних шляхів (11,8 %), оперізувальний герпес (14,7 %) та пневмонію (7,1 %). Сепсис був зареєстрований у 0,6 % пацієнтів. При тривалому спостереженні у жодного пацієнта не спостерігався туберкульоз.
У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТПХ інфекції сечовивідних шляхів відмічались у 9,9 % (ступінь ≥ 3, 3,3 %) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 10,7 % (ступінь ≥ 3, 6,0 %) у групі ННТ. ЦМВ інфекції відмічались у 28,3 % (ступінь ≥ 3, 9,3 %) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 24,0 % (ступінь ≥ 3, 10,0 %) у групі ННТ. Випадки сепсису відмічались у 12,5 % (ступінь ≥ 3, 11,1 %) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 8,7 % (ступінь ≥ 3, 6,0 %) у групі ННТ. Вірусна інфекція BK спостерігалась тільки у групі руксолітинібу у 3 пацієнтів, у яких зареєстровано один випадок ступеня 3. За результатами розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, інфекції сечовивідних шляхів відмічались у 17,9 % (ступінь ≥ 3, 6,5 %) пацієнтів, а ЦМВ інфекції відмічались у 32,3 % (ступінь ≥ 3, 11,4 %) пацієнтів. ЦМВ інфекції з ураженням органа відмічались у дуже небагатьох пацієнтів; ЦМВ коліт, ЦМВ ентерит та ЦМВ інфекція шлунково-кишкового тракту будь-якого ступеня тяжкості відмічались у чотирьох, двох та одного пацієнта. Випадки сепсису, включаючи септичний шок, будь-якого ступеня тяжкості відмічались у 25,4 % (ступінь ≥ 3, 21,9 %) пацієнтів.
У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ інфекції сечовивідних шляхів відмічались у 8,5 % (ступінь ≥ 3, 1,2 %) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 6,3 % (ступінь ≥ 3, 1,3 %) у групі ННТ. Вірусна інфекція BK (Betapolyomavirus) відмічалась у 5,5 % (ступінь ≥ 3, 0,6 %) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 1,3 % у групі ННТ. ЦМВ інфекції відмічались у 9,1 % (ступінь ≥ 3, 1,8 %) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 10,8 % (ступінь ≥ 3, 1,9 %) у групі ННТ. Випадки сепсису відмічались у 2,4 % (ступінь ≥ 3, 2,4 %) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 6,3 % (ступінь ≥ 3, 5,7 %) у групі ННТ. За результатами розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, інфекції сечовивідних шляхів та вірусні інфекції БК (Betapolyomavirus) відмічались у 9,3 % (ступінь ≥ 3, 1,3 %) та 4,9 % (ступінь ≥ 3, 0,4 %) пацієнтів. ЦМВ інфекції та випадки сепсису відмічались у 8,8 % (ступінь ≥ 3, 1,3 %) та 3,5 % (ступінь ≥ 3, 3,5 %) пацієнтів.
Підвищений рівень ліпази
У рандомізований період дослідження RESPONSE зниження рівнів ліпази було вищим у групі руксолітинібу порівняно з контрольною групою, головним чином через різницю у підвищеннях 1 ступеня (18,2 % проти 8,1 %). Підвищення ступеня ≥ 2 були подібними у групах лікування. Під час дослідження RESPONSE 2 частота була порівнянною у групі руксолітинібу та контрольній групі (10,8 % проти 8 %). Під час тривалого спостереження в рамках досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП у 7,4 % та 0,9 % пацієнтів повідомлялось про підвищення рівня ліпази 3 та 4 ступеня. У цих пацієнтів не повідомлялося про супутні ознаки та симптоми панкреатиту та про підвищений рівень ліпази.
У дослідженнях фази 3 за участю пацієнтів з МФ високі рівні ліпази відмічались у 18,7 % та 19,3 % пацієнтів в групі руксолітинібу порівняно з 16,6 % та 14,0 % у контрольних групах під час досліджень COMFORT I та COMFORT II. Про супутні ознаки та симптоми панкреатиту не повідомлялося у пацієнтів із підвищеним рівнем ліпази.
У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТПХ нові або погіршені значення ліпази зафіксовано у 19,7 % пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 12,5 % у групі ННТ; відповідне збільшення випадків ступеня 3 (3,1 % проти 5,1 %) та ступеня 4 (0 % проти 0,8 %) захворювання було подібним. За результатами розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, значення підвищеної активності ліпази відмічались у 32,2 % пацієнтів; захворювання ступенів 3 та 4 відмічалось у 8,7 % та 2,2 % пацієнтів.
У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ нові або погіршені значення ліпази відмічались у 32,1 % пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 23,5 % у групі ННТ; відповідне збільшення випадків ступеня 3 (10,6 % проти 6,2 %) та ступеня 4 (0,6 % проти 0 %) захворювання було подібним. За результатами розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, значення підвищеної активності ліпази відмічались у 35,9 % пацієнтів; захворювання ступенів 3 та 4 відмічалось у 9,5 % та 0,4 % пацієнтів.
Підвищений систолічний артеріальний тиск
В базовых исследованиях 3 фазы у больных МФ отмечалось повышение систолического артериального давления от исходного уровня на 20 мм рт. ст. Искусство. и выше хотя бы одно посещение было зарегистрировано у 31,5% пациентов по сравнению с 19,5% пациентов контрольной группы. В исследовании COMFORT I (пациенты с МФ) среднее повышение систолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем составило 0–2 мм рт. ст. Искусство. при лечении руксолитинибом по сравнению со снижением на 2-5 мм рт. ст. Искусство. в группе плацебо. Результаты исследования COMFORT II показали небольшую разницу в средних значениях между пациентами с МФ, получавшими руксолитиниб, по сравнению с теми, кто получал контрольную группу.
В рандомизированный период базового исследования у больных ИП среднее значение систолического артериального давления увеличилось на 0,65 мм рт. ст. Искусство. в группе руксолитиниба по сравнению со снижением на 2 мм рт. ст. Искусство. в группе наилучшего доступного лечения.
Дети
Всього 20 пацієнтів віком від 12 до < 18 років з РТПХ були проаналізовані щодо безпеки: 9 пацієнтів (5 у групі руксолітинібу та 4 у групі ННТ) у дослідженні REACH2 та 11 пацієнтів (4 у групі руксолітинібу та 7 у групі ННТ) у дослідженні REACH3. З огляду на подібну експозицію, що спостерігається у дітей та дорослих, небажані реакції на руксолітиніб при застосуванні у рекомендованій дозі 10 мг двічі на добу подібні за частотою та ступенем тяжкості.
Пациенты пожилого возраста
Всього 29 пацієнтів у дослідженні REACH2 та 25 пацієнтів у дослідженні REACH3 віком > 65 років, які отримували руксолітиніб, були проаналізовані щодо безпеки. Не було виявлено нових проблем з безпеки, а профіль безпеки у пацієнтів віком > 65 років загалом узгоджується з профілем безпеки, що спостерігався у пацієнтів віком від 18 до 65 років.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua
Срок годности.
3 года.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 14 таблеток у блістері, по 4 блістери у коробці із картону пакувального.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
РУКСОЛИТИНИБ
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа
