АДВАГРАФ капс. пролонг. дейст. 0,5 мг №50

Композиция:

Активное вещество: такролимус; 1 капсула содержит такролимус (в форме кристаллического) 0,5 мг или 1 мг или 3 мг или 5 мг;

Экспцинаты: гипромеллоза, этилцеллюлоза, моногидрат лактозы, стеарат магния; Капсульная оболочка: диоксид титана (E 171), Желтый оксид железа (E 172), красный оксид железа (E 172), желатин, лаурилсульфат натрия; Печатная краска (opacode S-1-15013): шеллак, лецитин (соя), симетикон, оксид железа (E 172), Hyproplose.

Дозировка формы. Длительные капсулы действия.

Основные физико-химические свойства: капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 5, на бледно-желтой крышке капсулы применяется красная надпись «0,5 мг», на оранжевый капсул-корпус-" 647 ». Содержание капсулы - белый порошок;

Капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, на белой крышке капсулы, на оранжево -капсулу применяется красная надпись «1 мг» - "" 677 ». Содержание капсулы - белый порошок;

Капсулы 3 мг: сплошные желатиновые капсулы № 1 На оранжевой крышке капсулы была нанесена красная надпись «3 мг», на оранжевую капсулу - "" 637 ». Содержание капсулы - белый порошок;

Капсулы 5 мг: сплошные желатиновые капсулы № 0 На серовато-красной крышке капсулы применяется красная надпись «5 мг», на оранжевую капсулу-"" 687 ». Содержание капсул - белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа . Иммунодепрессант. Ингибитор кальциневрина.

ATH CODE L04A D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточное накопление такролимуса вызваны связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-Takrolimus специально и конкурентно ингибирует кальциневроврин, обеспечивая кальций-зависимую блокировку маршрутов передачи сигналов Т-клеток и предотвращая транскрипцию дискретных рядов генов лимфоцина.

Такролимус является очень активным иммунодепрессантом. Эксперименты in vitro и in vivo, такролимус явно снизил образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантации. Такролимус ингибирует образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессия рецепторного интерлейкина-2, а также зависят от пролиферации Т-хелпер B-клеток.

Фармакокинетика.

Поглощение

Устанавливается, что в организме человека такролимус быстро поглощается в желудочно -кишечном тракте. Advagraf ^® (капсулы длительного действия) представляет собой дозировую форму, которая обеспечивает долгосрочное поглощение такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Средний охват _Макса составляет приблизительно 2 часа. Поглощение такролимуса является переменной (изменчивость поглощения у взрослых пациентов составляет 6-43 %). Биодоступность такролимуса, когда принимается внутри внутренне в виде капсул в среднем 20-25 %. Биодоступность, а также скорость и степень поглощения такролимуса при уменьшении потребления пищи. Природа экскреции желчи не влияет на поглощение препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при получении высокой корреляции Advagraf ^® между AUC и минимальными (C ₀ ) уровнями такролимуса в крови отмечается. Следовательно, мониторинг минимальных (C ₀ ) концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системном воздействии препарата.

Распределение и устранение

Распределение такролимуса в человеческом организме после внутривенного введения составляет двухфазные. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~ 20: 1. Значительная доля такролимуса в плазме (> 98,8 %) находится в плазменных белках (сывороточный альбумин, α-1-кислотный гликопротеин).

Такролимус широко распространен в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме в крови составляет приблизительно 1300 литров (у здоровых добровольцев). Тот же показатель, рассчитанной на целую кровь, составляет в среднем 47,6 литра.

Такролимус - это вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, предназначенный для концентраций в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почек и сердца значения клиренса составляли 4,1 л/ч; 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению неродственной фракции Fraymus, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, используемые при трансплантации, также могут увеличить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс таролимуса.

Половина такролимуса длинная и переменная. У здоровых добровольцев средняя половина жизни в цельной крови составляет почти 43 часа.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, в основном с помощью цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно возникает в кишечной стенке. Было идентифицировано несколько метаболитов Tacrolimus. Эксперименты in vitro. Было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другими метаболитами были плохая иммуносупрессивная активность или отсутствие. В системном кровотоке только один из метаболитов таролимуса обнаруживается при низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После внутривенного и перорального введения ¹⁴ такролимуса C-Miracle основная доля радиоактивности была обнаружена в фекалиях. Приблизительно 2 % радиоактивности была зарегистрирована в моче. В моче и фекалиях приблизительно 1 % такролимуса определяли без изменений. Таким образом, такролимус был почти полностью метаболизирован перед выбором: основным путем элиминации был желчь.

Клинические характеристики.

Индикация.

Профилактика и лечение аллотрансплантации печени, почки у взрослых пациентов.

Лечение отторжения аллотрансплантации, устойчивое к стандартной иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий.

Систематически доступный Tacrolimus метаболизируется в печени CYP3A4. Есть также свидетельство желудочно -кишечного метаболизма CYP3A4 в кишечной стенке. Одновременное введение лекарств с ингибирующим или индуцирующим эффектом на CYP3A4 может, соответственно, увеличить или уменьшить концентрацию таролимуса в крови.

It is strictly recommended to monitor the level of tharolimus in the blood, as well as the prolongation of the QT (ECG) interval, to control the function of the kidneys and other side effects, with the simultaneous use of substances that have potential to change CYP3A4 metabolism, or otherwise affect the level of tacrolimus in the blood, and equivalent exposure of Tacrolimus (see sections "Method of application and доза "," функции использования ").

Ингибиторы CYP 3 A 4 , которые потенциально приводят к повышению уровня такролимуса в крови
Для следующих веществ была клинически показана возможность повышения уровня такролимуса в крови.
Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми агентами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидный антибиотический эритромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, не -финтеавир, сакинавир) или ингибиторы). Сопутствующее использование этих веществ может привести к снижению дозы такролимуса почти всех пациентов. Изучение фармакокинетики показало, что в крови наблюдается повышение уровня такролимуса в крови в результате увеличения биодоступности из -за ингибирования желудочно -кишечного метаболизма. Влияние на очистку печени менее выражено. Слабые взаимодействия наблюдались с помощью клотримазола, кларитромицина, изамицина, нифедипина, никдипина, дилтиазма, верапамила , амиодарона, даназола, этинилэстрадиома, омепразола, нефазодона и лекарств . , известный как южная магнолия виноградной лозы или южной ягоды с 5 ароматами.

В исследованиях и n vitro следующие вещества были выделены как потенциальные метаболические ингибиторы такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миназол, мидазолы, нильвадипин, нортотитин, норитин. Олиандосин.

Грейпфрутовый сок может повысить уровень таролимуса в крови, поэтому его следует избегать.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать процесс CYP3A4-опосредованного метаболизма такролимуса и, таким образом, увеличивать концентрацию такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, которые потенциально приводят к повышению уровня таролимуса крови
Такролимус связывается с белками плазмы крови. Возможны взаимодействия с другими активными веществами, для которых они имеют высокую аффинность к плазменным белкам (EG NSAID, пероральные антикоагулянты или пероральные антидиабетические агенты).
Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системный эффект такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическими агентами (такими как метоклопрамид и цизаприд), а также с циметидина и магния-алюминиевым гидроксидом.

CYP 3 A 4 Индукторы , которые потенциально приводят к снижению крови таролимуса

На основании клинического опыта было обнаружено, что концентрация такролимуса в крови может уменьшить следующие лекарства:

Сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, наркотиками, основанными на звездах Святого Иоанна; В этом случае может потребоваться увеличение дозы такролимуса почти у всех пациентов. Клинически значимые взаимодействия также наблюдались с помощью фенобарбитала. Поддержка доз кортикостероидов уменьшит концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, используемых для лечения острого отторжения, могут увеличить или уменьшить такролимус в крови.
Карбамазепин, метатамизол и изониазид могут снизить концентрации таролимуса в крови.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарств

Такролимус является хорошо известным ингибитором CYP3A4, поэтому такролимус с лекарствами, которые метаболизируются с CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарств.

Половина циклоспорина продолжается, когда такролимус вводится одновременно. Кроме того, может быть синергетический эффект/дополнительные нефротоксические эффекты. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, и врач должен быть осторожным при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. Раздел «Метод использования и доза» и «особенности использования»).

Для такролимуса было показано, что этот препарат может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормонального воздействия, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции. В настоящее время накоплено недостаточное знание взаимодействия между такролимусом и статинами. Клинические данные показывают, что фармакокинетика статинов в значительной степени не меняется при использовании с такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить половину жизни пентобарбитала и антипирина.

Другие взаимодействия, которые приводят к клинически вредным последствиям

Сопутствующее использование такролимуса с лекарствами, для которых нефротоксические или нейротоксические эффекты могут увеличить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гирразы, ванкомицин, совместный тритоксазол, НПВП, гансикловир или ацикловир).
После использования амфотерицина B и ибупрофена увеличивается нефротоксичность в сочетании с таролимусом.

Поскольку лечение такролимуса может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления существующей гиперкалиемии, увеличения потребления калия или использования диуретиков калия (например, амилоида, триамтери или спиронолактона) (см. Раздел).

Иммунопрессанты могут влиять на вакцинацию, поэтому вакцинация при лечении такролимуса может быть менее эффективной. Следует избегать ослабленных живых вакцин (см. Раздел «Особенности приложения»).

Особенности приложения.

Ошибки были отмечены при использовании препарата, в том числе в случайном, непреднамеренном или неконтролируемом замене дозировки форм такролимуса немедленного высвобождения или длительной формы. Это может привести к серьезным побочным реакциям, включая отказ от трансплантации или другие побочные реакции, которые могут быть следствием либо недостаточного или чрезмерного действия такролимуса. Пациенты должны поддерживаться в одной дозировке такролимуса с соответствующей ежедневной дозировкой; Изменения в формах или режимах дозировки должны происходить только при тщательном контроле специалиста по трансплантации (см. Раздел «Применение и доза» и «неблагоприятные реакции»).

Advagraf ^® не рекомендуется для использования детьми из -за ограниченных данных безопасности и/или его эффективности для этой категории пациентов.

У взрослых пациенты не имеют клинических данных об использовании активного действия Advagraf ^® на отторжение, рефрактерные к лечению других иммунодепрессантов.

В настоящее время нет клинических данных об использовании Advagraf ^® для предотвращения отторжения пересадки при пересадке сердца.

В первоначальный период пост -трансплантации следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, питание гликемии, концентрация электролита (особенно калий), печени и почечная функция, гематологические показатели, коагулограмма. В присутствии клинически значимых изменений требуется коррекция иммуносупрессивной терапии.

С одновременным использованием лекарств с потенциальными взаимодействиями, особенно ингибиторов CYP3A4 (таких как телаплер, бокозамат, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, тетромицин или кларитромицин) или индуцировки для поддержания необходимых индикаторов воздействия Tacrolimus.

При использовании Advagraf ^® следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих сусло св. Иоанна ( Hypericum perforatum ) из -за риска взаимодействия, которые приводят к снижению уровня такролимуса в крови и терапевтического эффекта Advagraf ^® .

Следует избегать сопутствующего использования циклоспорина и такролимуса, с осторожностью в использовании такролимуса для пациентов, которые ранее получали циклоспорин (см. Разделы «метод использования и дозы» и «взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий»).
Следует избегать лекарств/продуктов, содержащих высокое количество диуретиков калия или калия (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий»).

Одновременное использование такролимуса с лекарственными средствами с хорошо известным нефротоксическим или нейротоксическим эффектом может увеличить риск нефротоксических и нейротоксических реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).

Иммунодепрессанты могут влиять на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимуса. Живые вакцины следует избегать.

Желудочно -кишечные расстройства.

Пациенты, получающие такролимус, сообщили о желудочно -кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицинским важным осложнением, которое может привести к угрозе жизни. Подозреваемые или симптомы должны быть назначены адекватным лечением немедленно, когда возникают предполагаемые проявления или симптомы.

При диареи уровни таролимуса в крови могут значительно измениться; В случае диареи требуется тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Сердечное заболевание

Случаи желудочковой гипертрофии или гипертрофии разделам сердца, которые, как сообщалось, в качестве кардиомиопатии, редко встречались, но наблюдались у пациентов, которые принимали программы и, следовательно, возможны при лечении Advagraf ^® . В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратной и наблюдалась при концентрациях таролимуса в крови, превышающей максимальные рекомендуемые уровни. Другие факторы, которые увеличивают риск этого нежелательного явления, включают: наличие предыдущих сердечных заболеваний, использование кортикостероидов, гипертонии, почечной и печеночной дисфункции, инфекции, гиперволемии, отека. Пациенты с высоким риском и получают интенсивную иммуносупрессивную терапию до и после трансплантации (через 3 месяца, а затем через 9-12 месяцев), должны быть эхокардиографическими и контролем ЭКГ. Если обнаружены аномалии, следует рассмотреть вопрос о сокращении дозы Advagraf ^® или замене препарата другим иммунодепрессантом.

Такролимус может расширить интервал QT и вызывать торсады de pointes. У пациентов с риском удлинения QT следует соблюдать осторожность, в том числе пациенты с индивидуальным или наследственным удлинением QT, пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадьярритмией и нарушением электролита. Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения QT или удлиненным удлиненным интервалом QT или у пациентов, которые в то же время принимают интервал QT, включая нарушения электролита или электролиты, и другие средства взаимодействия.

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, получавших такролимус, могут развиться посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (PTLZ), связанные с вирусом Эпштейна-Барра (EBV) (см. Раздел «Побочные эффекты»). Одновременное использование иммунодепрессантов с антимфоцитарными антителами (такими как базиликсимаб, Daclysumab) увеличивает риск посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (PTLZ), связанных с вирусом Эпштейна-Барра (EBV). Существует также информация о увеличении риска лимфопролиферативных расстройств у пациентов с отрицательным EBV-VCA (вирусный капсидный антиген). Таким образом, серологическое обследование на EBV-VCA должно быть проведено в этой группе пациентов до назначения Адваграфа. В ходе лечения рекомендуется контролировать тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительный EBV-PARR ​​может храниться в течение нескольких месяцев и не является свидетельством PTL или лимфомы.

Как и в случае с другими тяжелыми иммуносупрессивными препаратами, риск вторичного рака неизвестен (см. Раздел «Побочные реакции»).

Как и в случае с другими иммуносупрессивными препаратами, из -за потенциального риска злокачественных новообразований кожи, влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения должно быть ограничено, следует использовать защитную одежду и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом защиты.

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, включая Advagraf ^® , имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальные, грибковые, вирусные и простейшие). В том числе нефропатия, вызванная вирусом BK и мультифокальной лейкоэнцефалопатией (PML), вызванной вирусом JC. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным или фатальным последствиям, которые следует учитывать врачами при выполнении дифференциальной диагностики у пациентов со слабым иммунитетом с нарушением функции почек или возникновением неврологических симптомов.

Сообщалось, что у пациентов, получающих такролимус, развивается обратимая задняя энцефалопатия (PE). Если пациенты, получающие такролимус, имеют симптомы PRES, такие как головная боль, умственные изменения, судороги и нарушения зрения, следует выполнять соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностике синдрома PRS необходимо немедленно остановить системное использование такролимуса, чтобы выполнить адекватный контроль артериального давления и появления судорог. Большинство пациентов были полностью восстановлены после соответствующего лечения.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

Пациенты, получающие такролимус, сообщили о случаях истинной эритроцитарной аплазии (IEA). Все пациенты были зарегистрированы с риском развития МЭА, таких как инфекция парвовируса B19, наличие основного заболевания или одновременное введение лекарств от МЭА.

Специальные группы населения

Существует ограниченный клинический опыт использования препарата у пациентов с некараваси типа и пациентов с высоким риском иммунологических расстройств (например, с ретрансплантацией, наличие панели реактивных антител, PRA).

Пациентам с тяжелыми поражениями печени может потребоваться снижение дозы (см. Раздел «Метод введения и дозы»).
Эксципиенты

Капсулы Advagraf ^® содержат лактозу, поэтому препарат не следует использовать у пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лактазы (LAPP) или в мультипликации глюкозо-галактозы.

Печатная краска, используемая для обозначения капсул Advagraf ^®, содержит соевый лецитин. Для пациентов с гиперчувствительностью к арахисовым или соевым продуктам преимущество использования Advagraf ^® должна быть взвешена с потенциальным риском и тяжестью реакций гиперчувствительности.

Используйте во время беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные, когда используются людьми, показывают, что Tacrolimus проникает в плаценту женщины. Ограниченные данные реципиента после трансплантации органов показывают отсутствие доказательств повышенного риска побочных реакций на курс и последствия беременности при использовании такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами. Однако случаи спонтанного аборта были зарегистрированы. В настоящее время нет других соответствующих эпидемиологических данных. Лечение такролимусом беременных женщин может быть разрешено только в тех случаях, когда нет более безопасной альтернативы, и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Чтобы определить потенциальные побочные эффекты такролимуса, рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матерей которых были взяты во время беременности с помощью Tacrolimus (особенно состояния почек). Существует риск преждевременных родов (<37 недель) (частота 66/123 родов, то есть 53,7 %, но данные показали, что большинство новорожденных при рождении имели нормальную массу тела для своего гестационного возраста), и у новорожденного существует риск гиперкалиемии (частота 8 новорожденных).

В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызвал проявления эмбрионной токсичности в дозах, характерных для материнской токсичности.

Плодородие.

Крысы оказали негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, произошло уменьшение количества сперматозоидов и их подвижности.

Грудное вскармливание

Данные о людях показывают, что Tacrolimus проникает в грудное молоко. Из -за того, что невозможно устранить неблагоприятные последствия такролимуса на новорожденного, женщины, которые принимают адвоката, должны прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при вождении или работе с другими механизмами.

Такролимус может вызывать визуальные и неврологические расстройства, особенно в сочетании Advagraf ^® с алкоголем.

Нет исследований влияния такролимуса (Advagraff ^® ) на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Метод администрирования и доз.

Advagraf ^® - это пероральная форма такролимуса, используемой один раз в день. Терапия Advagraf ^® требует тщательного мониторинга персонала с соответствующей квалификацией и имеет соответствующее оборудование. Это лекарство может быть назначено, и изменения в ходе иммуносупрессивной терапии, только врачи, которые испытывают иммуносупрессивную терапию у пациентов с трансплантированными органами.
Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена дозировки препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимуса опасна. Это может привести к отторжению трансплантации или увеличению побочных случаев, включая недостаточную или чрезмерную иммуносупрессию из -за клинически значимых различий в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны придерживаться одной дозировки формы такролимуса с соответствующим ежедневным графом дозировки; В этом случае изменения в форме дозировки или режиме использования должны происходить только при тщательном контроле специалиста по трансплантации (см. Разделы «Функции применения», «Побочные эффекты»). После переноса в любую другую альтернативную дозировку необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и исправить дозу препарата для поддержания системного воздействия такролимуса на достаточном уровне.

Метод применения

Рекомендуемые начальные дозы ниже ориентированы.

В начальный послеоперационный период Advagraf ^® следует использовать одновременно с другими иммунодепрессивными препаратами. Доза может быть изменена в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии. Дозировка Advagraf ^® должна быть установлена ​​главным образом на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата при использовании данных мониторинга таролимуса в крови (см. Ниже в разделе « Терапевтический мониторинг лекарственного средства »). Когда возникают клинические симптомы отторжения, необходимо рассмотреть необходимость коррекции иммуносупрессивной терапии.

У пациентов после пересадки почк и печени де Ново, апролимус AUC _0-24 для Advagraf ^® был на 30 % и на 50 % ниже, чем та же доза препарата в форме дозировки капсулы немедленного высвобождения (программы). На 4 -й день системное воздействие такролимуса (минимальные уровни в плазме крови) было одинаковым для двух форм дозировки такролимуса для пациентов с трансплантацией почек и трансплантацией печени. Чтобы обеспечить адекватное воздействие такролимуса при лечении Advagraf ^®, регулярный и тщательный мониторинг минимальной концентрации такролимуса в крови рекомендуется в течение первых 2 недель после трансплантации. Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, потребуется несколько дней для достижения равновесных концентраций после корректировки дозы advagraf ^® .

Для предотвращения отторжения пересадки состояние иммуносупрессии должно постоянно поддерживать; Следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Профилактика отторжения почек от почки

Пероральная терапия Advagraf ^® следует начинать с ежедневной дозы 0,2-0,3 мг/кг/день один раз в день утра. Препарат начинается в течение 24 часов после трансплантации.

Доза Advagraf ^® должна быть уменьшена в период после трансплантации. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии Advagraf ^® . Пост -смены состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей корректировки дозы Advagraf ^® .

Профилактика отказа от пересадки печени

Пероральная терапия Advagraf ^® следует начинать с ежедневной дозы 0,1-0,2 мг/кг один раз в день, утром. Препарат начинается через 12-18 часов после трансплантации.

Доза Advagraf ^® должна быть уменьшена в период после трансплантации. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии Advagraf. Пост -смены состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей корректировки дозы Advagraf ^® .

Программы для лечения пациентов с лекарственным лечением Advagraf ^®

Если пациенты с поддерживающей дозой (капсулы) с поддерживающей дозой два раза в день должны передаваться в Advagraf ^® один раз в день, соотношение суточных доз во время перехода должно быть 1: 1: 1 (Mg: Mg). Advagraf ^® следует использовать утром.

У стабильных пациентов, переведенных из капсул (два раза в день) в Advagraf ^® (один раз в день) в соотношении 1: 1 (Mg: Mg) в общей ежедневной дозе, системное воздействие Tacrolimus (AUC _0-24 ) для Advagraf ^® составляло приблизительно 10 %, чем для программ. Соотношение между минимальным уровнем такролимуса (C ₂₄ ) и экспозицией системы (AUC _0-24 ) для Advagraf ^® совпадает с программой. При конверсии из капсул программ в капсулы Advagraf ^® , должна быть измерена минимальная концентрация препарата в плазме и в течение двух недель после преобразования. После конверсии необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в плазме крови и, при необходимости, исправить дозу для поддержания того же системного воздействия. Регулировка дозы должна быть выполнена для поддержания воздействия системы Tharolimus на предыдущем уровне.

Преобразование (переход) от циклоспорина в такролимус

При переводе пациентов с основной циклоспориновой терапией в лекарственные продукты с основной терапией таролимусом следует проявлять осторожность с основной терапией циклоспориновой терапией с основной терапией таролимусом (см. Разделы «Особенности использования» и «взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий»). Сопутствующее использование циклоспорина и такролимуса не рекомендуется. Терапия Advagraf ^® должна начаться после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического анализа пациента. Конверсия должна быть отложена в присутствии повышенных уровней циклоспорина в крови. На практике терапия такролимуса начинается через 12-24 часов после остановки циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, так как существует возможное влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Лечение отторжения аллотрансплантации

Для целей облегчения отторжения трансплантации рекомендуется следующие подходы: увеличение дозы такролимуса, увеличение терапии кортикостероидами, короткие курсы монохлональных антител. В случае признаков токсичности такролимуса (например, тяжелые побочные реакции (см. Раздел «Побочные реакции»), доза Advagraff ^® может быть уменьшена.

Лечение аллотрансплантации почки или печени

При переходе от других иммунодепрессантов к использованию лечения Advagraf ^® следует начинать с начальных пероральных доз, что рекомендуется для профилактики отторжения трансплантации во время трансплантации почек и печени, соответственно.

Лечение отторжения аллотрансплантации после трансплантации сердца

У взрослых пациентов, переведенных в Advagraf ^® , начальная доза перорала составляет 0,15 мг/кг/день утром.

Лечение отторжения аллотрансплантации после трансплантации других аллогрантов
Клинический опыт Advagraf ^® Для лечения пациентов после трансплантации легких, поджелудочной железы, кишечника отсутствует, лекарственные программы следует использовать для лечения пациентов после трансплантации мг/кг/день и после трансплантации кишечника - при начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг/день.

Терапевтический мониторинг препарата

Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического минимального уровня такролимуса в крови.

Для выбора оптимальной дозы следует использовать несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сравнение результатов мониторинга, опубликованных в литературе, с результатами мониторинга в отдельной клинике следует проводить с учетом используемого метода определения концентрации такролимуса в крови. В современной клинической практике уровни таролимуса в крови контролируются в основном с помощью иммунозанализа. Корреляция между минимальным уровнем концентрации (C ₂₄ ) и системным воздействием (AUC _0-24 ) такролимуса в крови при использовании как препаратов Advagraf ^® и программ почти одинакова.

В период после трансплантации должен контролироваться минимальный уровень такролимуса в крови. Минимальный уровень такролимуса в крови следует определить примерно через 24 часа после начала введения Адваграфа до следующей администрации. В течение первых 2 недель после трансплантации рекомендуется контролировать минимальный уровень такролимуса, а затем периодический мониторинг во время поддерживающей терапии. Терапевтический минимальный уровень такролимуса в крови должен быть особенно осторожен после перехода от программ к Advagraf ^® , при приготовлении коррекции дозы, когда изменения в схеме иммуносупрессивной терапии или одновременное использование лекарств, которые могут изменить концентрации такролимуса в крови (см.). Частота мониторинга уровня препарата определяется клинической необходимостью. Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после корректировки дозы Advagraf ^® может занять несколько дней.

Согласно клиническим испытаниям, в большинстве случаев лечение пациентов успешно достигает терапевтических минимальных уровней такролимуса в крови, не превышающей 20 нг/мл. Пррипрепротаж Клининьник. Nhyhnavonimi ynanimi, upoчatcowomyposttransplanathцnomypriodi терапьигни в кожух. Н./МЛ. Gphy -nhy -wymoonosypresywnoї -yraphї upцhєntiw -pripe -sperge -n -n -n -n -ner Претрат-кровь, а также

Особливі популяції

Печеночная недостаточность

У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози Адваграфу.

Почечная недостаточность

Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у корекції дози відсутня. Проте у зв'язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Раса
У чорношкірих пацієнтів для досягнення аналогічних мінімальних концентрацій такролімусу у плазмі крові можуть знадобитися більш високі дози такролімусу порівняно з кавказцями.
Секс
Відсутні докази, що пацієнтам чоловічої і жіночої статі необхідні різні дози препарату для досягнення аналогічної мінімальної концентрації у плазмі крові.

П ацієнт и літнього віку

Свідчення про те, що пацієнтам літнього віку необхідні особливі дози препарату, відсутні.

Метод застосування.

Пероральну добову дозу Адваграфа ^® рекомендується приймати вранці 1 раз на добу.

Прийом капсул Адваграфа ^® пролонгованої дії здійснювати одразу після того, як їх вийняти з блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача (пакетика із силікогелем), що не призначений для прийому. Капсули рекомендується приймати цілими, запивати рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальної абсорбції Адваграф ^® рекомендується приймати на порожній шлунок: за 1 годину до або через 2-3 години після прийому їжі. Пропущену дозу необхідно прийняти якнайшвидше, бажано у той же день; не слід приймати подвійну дозу наступного ранку.

У пацієнтів, які не в змозі приймати пероральні лікарські засоби одразу після пересадки органа, може бути ініційована терапія такролімусом із внутрішньовенним введенням (див. Інструкція для медичного застосування для Прографа 5 мг/мл концентрату для приготування розчину для інфузій) у дозі приблизно 1/5 від рекомендованої пероральної дози для відповідних показань.

Ді ти .

Безпека та ефективність застосування Адваграфа ^® дітям до цього часу не встановлена. Доступні обмежені дані, але на їх основі не можуть бути зроблені ніякі рекомендації щодо дозування.

Передозировка.

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив'янку, летаргійний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази.

На даний час не існує специфічних антидотів до такролімусу. У разі передозування необхідно вжити стандартні підтримуючі заходи і проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді і виражене зв'язування з еритроцитами і білками плазми діаліз неефективний. В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка і/або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому препарату.

Неблагоприятные реакции.

У зв'язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, які одночасно застосовують після трансплантації, профіль побічних ефектів імуносупресантів точно встановити складно.

Найчастішими побічними реакціями (відзначалися в > 10 % пацієнтів) є тремор, ниркова недостатність, гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія, інфекції, гіпертензія та безсоння.

Частота побічних реакцій визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1 / 10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних). У рамках кожної частотної групи побічні ефекти зазначені у порядку зменшення серйозності.

Инфекции и вторжения

На тлі терапії такролімусом, як і іншими сильнодіючими імуносупресантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг уже існуючих інфекцій. Можуть виникати прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому числі Адваграф ^® , повідомлялося про нефропатію, асоційовану з BK вірусом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC вірусом.

Новоутворення (доброякісні, злоякісні та неуточнені)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про
доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, у тому числі вірус Епштейна-Барра (EBV) –асоційовані лімфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення шкіри.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, відхилення у показниках аналізу еритроцитів, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатії, панцитопенія, нейтропенія, зміни показників коагуляції і кровотеча.
Рідко: тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Частота невідома: істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія.
Из иммунной системы

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи

Рідко: гірсутизм.

З боку метаболізму та травлення

Дуже часто: цукровий діабет, гіперглікемічні стани, гіперкаліємія.

Часто: метаболічний ацидоз, інші порушення електролітів, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, зниження апетиту, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія.

Нечасто: зневоднення, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія.

З боку психіки

Дуже часто: безсоння.

Часто: сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, симптоми тривожності, галюцинації, психічні розлади, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари.
Нечасто: психотичний розлад.

Из нервной системы

Дуже часто: головний біль, тремор.

Часто: розлади нервової системи, судоми, порушення свідомості, периферичні нейропатії, запаморочення, парестезії та дизестезії, порушення письма.

Нечасто: енцефалопатія, крововиливи у центральній нервовій системі і порушення мозкового кровообігу, кома, порушення мовлення та артикуляції, паралічі і парези, амнезія.
Рідко: гіпертонія.

Дуже рідко: міастенія.

З боку органів зору

Часто: розлади очей, затуманення зору, світлобоязнь.
Нечасто: катаракта.
Рідко: сліпота.
З боку органів слуху і рівноваги

Часто: шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко: нейросенсорна глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

Кардіальні розлади

Часто: ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто: серцева недостатність, шлуночкові аритмії та зупинка серця, суправентрикулярні аритмії, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, серцебиття.

Рідко: перикардит.

Дуже рідко: аритмія типу Torsades de Pointes .

З боку судинної системи

Дуже часто: гіпертензія.

Часто: тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, судинні гіпотензивні розлади, кровотечі, периферичні судинні розлади.

Нечасто: венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок, інфаркт.

З боку системи дихання, торакальні порушення та порушення середостіння

Часто: легеневі паренхіматозні розлади, задишка, плевральний випіт, кашель, фарингіт, закладеність носа і риніт.

Нечасто: дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма.

Рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром.

От желудочно -кишечного тракта

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: шлунково-кишкові прояви і симптоми, блювання, біль у шлунково-кишковому тракті та животі, запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, шлунково-кишкові виразки та перфорації, асцит, стоматит і виразки, запор, диспептичні прояви і симптоми, метеоризм, відчуття здуття і розтягнення у животі, рідкі випорожнення.
Нечасто: гострий і хронічний панкреатит, паралітична кишкова непрохідність, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.

Рідко: псевдокісти підшлункової залози, часткова непрохідність кишечнику (субілеус).

З боку г епатобіліарної системи

Дуже часто: порушення функції печінки.

Часто: розлади з боку жовчних протоків, гепатоцелюлярні ураження та гепатит, холестаз та жовтяниця.

Рідко: венооклюзивні захворювання печінки, тромбоз печінкової артерії.

Дуже рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання, свербіж, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто: дерматит, світлочутливість.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто: біль у суглобах, біль у спині, спазми м'язів, біль у кінцівках.

Нечасто: розлади суглобів.

Рідко: зниження рухливості.

З боку нирок і сечових органів

Дуже часто: ниркова недостатність.

Часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, токсична нефропатія, тубулярний некроз, порушення показників сечі, олігурія, розлади з боку сечового міхура і уретри.
Нечасто: гемолітичний уремічний синдром, анурія.

Дуже рідко: нефропатія, геморагічний цистит.

От репродуктивной системы и груди

Нечасто: дисменорея і маткова кровотеча.

Загальні розлади та ускладнення у місці введення препарату

Часто: гарячкові стани, біль та дискомфорт, астенічні стани, набряки, порушення терморегуляції.
Нечасто: грипоподібний синдром, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, поліорганна недостатність, відчуття тиску у грудях, порушення сприйняття температури навколишнього середовища.

Рідкісні: падіння, виразки, стискаючий біль у грудній клітині, спрага.
Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

Исследовать

Дуже часто: зміни показників функції печінки

Часто: підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла.

Нечасто: підвищений рівень амілази в крові, патологічні показники ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу, зниження маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові.

Дуже рідко: зміни на ехокардіограмі, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часто: первинна дисфункція трансплантата.

Повідомлялося про помилки у лікуванні, у тому числі випадки випадкового, ненавмисного або неконтрольованого заміщення препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Дата окончания срока.

3 года.

Після розкриття алюмінієвого пакета – 1 рік.

Препарат не слід застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Условия хранения.

Хранить в исходной упаковке при температуре, не превышающей 25 ° С.

Держись вне досягаемости детей.

Упаковка.

Капсули пролонгованої дії по 0,5 мг або 1 мг, або 3 мг, або 5 мг. По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у запаяному алюмінієвому пакеті разом з пакетиком, що містить 1 г силікогелю.

По 1 пакету з алюмінієвої фольги в картонній пачці.

Категория отпуска. По рецепту.

Продюсер. ASTELLAS IRANDDCO.

Расположение производителя и его адрес места деятельности.

Кіллорглін, Ко. Керрі, Ірландія / Killorglin, Co. Kerry, Ireland.

Кандидат. А -феллас -фекрама юropb. / Astellas Pharma Europe bv

Местоположение заявителя.

Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нідерланди / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представництво в Україні: 04050, м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, оф. 41.