АДВАГРАФ капс. пролонг. дейст. 1 мг №50

Композиция:

Активное вещество: такролимус; 1 капсула содержит такролимус (в форме кристаллического) 0,5 мг или 1 мг или 3 мг или 5 мг;

Экспцинаты: гипромеллоза, этилцеллюлоза, моногидрат лактозы, стеарат магния; Капсульная оболочка: диоксид титана (E 171), Желтый оксид железа (E 172), красный оксид железа (E 172), желатин, лаурилсульфат натрия; Печатная краска (opacode S-1-15013): шеллак, лецитин (соя), симетикон, оксид железа (E 172), Hyproplose.

Дозировка формы. Длительные капсулы действия.

Основные физико-химические свойства: капсулы 0,5 мг: сплошные желатиновые капсулы № 5, на бледно-желтой крышке капсулы применяется красная надпись «0,5 мг», на оранжевом капсуле-«647». Содержание капсулы - белый порошок;

Капсулы 1 мг: сплошные желатиновые капсулы № 4, на белой крышке капсулы, на оранжевую капсулу применяется красная надпись «1 мг». Содержание капсулы - белый порошок;

Капсулы 3 мг: сплошные желатиновые капсулы № 1, на оранжевой крышке капсулы, на оранжевую капсулу была нанесена красная надпись «3 мг». Содержание капсулы - белый порошок;

Капсулы 5 мг: сплошные желатиновые капсулы № 0 На серовато-красной крышке капсулы была нанесена красная надпись «5 мг» на оранжевую капсулу-687 »на оранжевом здании. Содержание капсул - белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа . Иммунодепрессант. Ингибитор кальциневрина.

ATH CODE L04A D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточное накопление такролимуса вызваны связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-Takrolimus специально и конкурентно ингибирует кальциневроврин, обеспечивая кальций-зависимую блокировку маршрутов передачи сигналов Т-клеток и предотвращая транскрипцию дискретных рядов генов лимфоцина.

Такролимус является очень активным иммунодепрессантом. Эксперименты in vitro и in vivo, такролимус явно снизил образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантации. Такролимус ингибирует образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессия рецепторного интерлейкина-2, а также зависят от пролиферации Т-хелпер B-клеток.

Фармакокинетика.

Поглощение

Устанавливается, что в организме человека такролимус быстро поглощается в желудочно -кишечном тракте. Advagraf ^® (капсулы длительного действия) представляет собой дозировую форму, которая обеспечивает долгосрочное поглощение такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Средний охват _Макса составляет приблизительно 2 часа. Поглощение такролимуса является переменной (изменчивость поглощения у взрослых пациентов составляет 6-43 %). Биодоступность такролимуса, когда принимается внутри внутренне в виде капсул в среднем 20-25 %. Биодоступность, а также скорость и степень поглощения такролимуса при уменьшении потребления пищи. Природа экскреции желчи не влияет на поглощение препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при получении высокой корреляции Advagraf ^® между AUC и минимальными (C ₀ ) уровнями такролимуса в крови отмечается. Следовательно, мониторинг минимальных (C ₀ ) концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системном воздействии препарата.

Распределение и устранение

Распределение такролимуса в человеческом организме после внутривенного введения составляет двухфазные. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~ 20: 1. Значительная доля такролимуса в плазме (> 98,8 %) находится в плазменных белках (сывороточный альбумин, α-1-кислотный гликопротеин).

Такролимус широко распространен в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме в крови составляет приблизительно 1300 литров (у здоровых добровольцев). Тот же показатель, рассчитанной на целую кровь, составляет в среднем 47,6 литра.

Такролимус - это вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, предназначенный для концентраций в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почек и сердца значения клиренса составляли 4,1 л/ч; 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению неродственной фракции Fraymus, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, используемые при трансплантации, также могут увеличить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс таролимуса.

Половина такролимуса длинная и переменная. У здоровых добровольцев средняя половина жизни в цельной крови составляет почти 43 часа.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, в основном с помощью цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно возникает в кишечной стенке. Было идентифицировано несколько метаболитов Tacrolimus. Эксперименты in vitro. Было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другими метаболитами были плохая иммуносупрессивная активность или отсутствие. В системном кровотоке только один из метаболитов таролимуса обнаруживается при низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После внутривенного и перорального введения ¹⁴ такролимуса C-Miracle основная доля радиоактивности была обнаружена в фекалиях. Приблизительно 2 % радиоактивности была зарегистрирована в моче. В моче и фекалиях приблизительно 1 % такролимуса определяли без изменений. Таким образом, такролимус был почти полностью метаболизирован перед выбором: основным путем элиминации был желчь.

Клинические характеристики.

Индикация.

Профилактика и лечение аллотрансплантации печени, почки у взрослых пациентов.

Лечение отторжения аллотрансплантации, устойчивое к стандартной иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий.

Систематически доступный Tacrolimus метаболизируется в печени CYP3A4. Есть также свидетельство желудочно -кишечного метаболизма CYP3A4 в кишечной стенке. Одновременное введение лекарств с ингибирующим или индуцирующим эффектом на CYP3A4 может, соответственно, увеличить или уменьшить концентрацию таролимуса в крови.

It is strictly recommended to monitor the level of tharolimus in the blood, as well as the prolongation of the QT (ECG) interval, to control the function of the kidneys and other side effects, with the simultaneous use of substances that have potential to change CYP3A4 metabolism, or otherwise affect the level of tacrolimus in the blood, and equivalent exposure of Tacrolimus (see sections "Method of application and доза "," функции использования ").

Ингибиторы CYP 3 A 4 , которые потенциально приводят к повышению уровня такролимуса в крови
Для следующих веществ была клинически показана возможность повышения уровня такролимуса в крови.
Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми агентами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидный антибиотический эритромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, не -финтеавир, сакинавир) или ингибиторы). Сопутствующее использование этих веществ может привести к снижению дозы такролимуса почти всех пациентов. Изучение фармакокинетики показало, что в крови наблюдается повышение уровня такролимуса в крови в результате увеличения биодоступности из -за ингибирования желудочно -кишечного метаболизма. Влияние на очистку печени менее выражено. Слабые взаимодействия наблюдались с помощью клотримазола, кларитромицина, изамицина, нифедипина, никдипина, дилтиазма, верапамила , амиодарона, даназола, этинилэстрадиома, омепразола, нефазодона и лекарств . , известный как южная магнолия виноградной лозы или южной ягоды с 5 ароматами.

В исследованиях и n vitro следующие вещества были выделены как потенциальные метаболические ингибиторы такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миназол, мидазолы, нильвадипин, нортотитин, норитин. Олиандосин.

Грейпфрутовый сок может повысить уровень таролимуса в крови, поэтому его следует избегать.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать процесс CYP3A4-опосредованного метаболизма такролимуса и, таким образом, увеличивать концентрацию такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, которые потенциально приводят к повышению уровня таролимуса крови
Такролимус связывается с белками плазмы крови. Возможны взаимодействия с другими активными веществами, для которых они имеют высокую аффинность к плазменным белкам (EG NSAID, пероральные антикоагулянты или пероральные антидиабетические агенты).
Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системный эффект такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическими агентами (такими как метоклопрамид и цизаприд), а также с циметидина и магния-алюминиевым гидроксидом.

CYP 3 A 4 Индукторы , которые потенциально приводят к снижению крови таролимуса

На основании клинического опыта было обнаружено, что концентрация такролимуса в крови может уменьшить следующие лекарства:

Сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, наркотиками, основанными на звездах Святого Иоанна; В этом случае может потребоваться увеличение дозы такролимуса почти у всех пациентов. Клинически значимые взаимодействия также наблюдались с помощью фенобарбитала. Поддержка доз кортикостероидов уменьшит концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, используемых для лечения острого отторжения, могут увеличить или уменьшить такролимус в крови.
Карбамазепин, метатамизол и изониазид могут снизить концентрации таролимуса в крови.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарств

Такролимус является хорошо известным ингибитором CYP3A4, поэтому такролимус с лекарствами, которые метаболизируются с CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарств.

Половина циклоспорина продолжается, когда такролимус вводится одновременно. Кроме того, может быть синергетический эффект/дополнительные нефротоксические эффекты. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, и врач должен быть осторожным при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. Раздел «Метод использования и доза» и «особенности использования»).

Для такролимуса было показано, что этот препарат может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормонального воздействия, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции. В настоящее время накоплено недостаточное знание взаимодействия между такролимусом и статинами. Клинические данные показывают, что фармакокинетика статинов в значительной степени не меняется при использовании с такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить половину жизни пентобарбитала и антипирина.

Другие взаимодействия, которые приводят к клинически вредным последствиям

Сопутствующее использование такролимуса с лекарствами, для которых нефротоксические или нейротоксические эффекты могут увеличить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гирразы, ванкомицин, совместный тритоксазол, НПВП, гансикловир или ацикловир).
После использования амфотерицина B и ибупрофена увеличивается нефротоксичность в сочетании с таролимусом.

Поскольку лечение такролимуса может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления существующей гиперкалиемии, увеличения потребления калия или использования диуретиков калия (например, амилоида, триамтери или спиронолактона) (см. Раздел).

Иммунопрессанты могут влиять на вакцинацию, поэтому вакцинация при лечении такролимуса может быть менее эффективной. Следует избегать ослабленных живых вакцин (см. Раздел «Особенности приложения»).

Особенности приложения.

Ошибки были отмечены при использовании препарата, в том числе в случайном, непреднамеренном или неконтролируемом замене дозировки форм такролимуса немедленного высвобождения или длительной формы. Это может привести к серьезным побочным реакциям, включая отказ от трансплантации или другие побочные реакции, которые могут быть следствием либо недостаточного или чрезмерного действия такролимуса. Пациенты должны поддерживаться в одной дозировке такролимуса с соответствующей ежедневной дозировкой; Изменения в формах или режимах дозировки должны происходить только при тщательном контроле специалиста по трансплантации (см. Раздел «Применение и доза» и «неблагоприятные реакции»).

Advagraf ^® не рекомендуется для использования детьми из -за ограниченных данных безопасности и/или его эффективности для этой категории пациентов.

У взрослых пациенты не имеют клинических данных об использовании активного действия Advagraf ^® на отторжение, рефрактерные к лечению других иммунодепрессантов.

В настоящее время нет клинических данных об использовании Advagraf ^® для предотвращения отторжения пересадки при пересадке сердца.

В первоначальный период пост -трансплантации следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, питание гликемии, концентрация электролита (особенно калий), печени и почечная функция, гематологические показатели, коагулограмма. В присутствии клинически значимых изменений требуется коррекция иммуносупрессивной терапии.

С одновременным использованием лекарств с потенциальными взаимодействиями, особенно ингибиторов CYP3A4 (таких как телаплер, бокозамат, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, тетромицин или кларитромицин) или индуцировки для поддержания необходимых индикаторов воздействия Tacrolimus.

При использовании Advagraf ^® следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих сусло св. Иоанна ( Hypericum perforatum ) из -за риска взаимодействия, которые приводят к снижению уровня такролимуса в крови и терапевтического эффекта Advagraf ^® .

Следует избегать сопутствующего использования циклоспорина и такролимуса, с осторожностью в использовании такролимуса для пациентов, которые ранее получали циклоспорин (см. Разделы «метод использования и дозы» и «взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий»).
Следует избегать лекарств/продуктов, содержащих высокое количество диуретиков калия или калия (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий»).

Одновременное использование такролимуса с лекарственными средствами с хорошо известным нефротоксическим или нейротоксическим эффектом может увеличить риск нефротоксических и нейротоксических реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).

Иммунодепрессанты могут влиять на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимуса. Живые вакцины следует избегать.

Желудочно -кишечные расстройства.

Пациенты, получающие такролимус, сообщили о желудочно -кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицинским важным осложнением, которое может привести к угрозе жизни. Подозреваемые или симптомы должны быть назначены адекватным лечением немедленно, когда возникают предполагаемые проявления или симптомы.

При диареи уровни таролимуса в крови могут значительно измениться; В случае диареи требуется тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Сердечное заболевание

Случаи желудочковой гипертрофии или гипертрофии разделам сердца, которые, как сообщалось, в качестве кардиомиопатии, редко встречались, но наблюдались у пациентов, которые принимали программы и, следовательно, возможны при лечении Advagraf ^® . В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратной и наблюдалась при концентрациях таролимуса в крови, превышающей максимальные рекомендуемые уровни. Другие факторы, которые увеличивают риск этого нежелательного явления, включают: наличие предыдущих сердечных заболеваний, использование кортикостероидов, гипертонии, почечной и печеночной дисфункции, инфекции, гиперволемии, отека. Пациенты с высоким риском и получают интенсивную иммуносупрессивную терапию до и после трансплантации (через 3 месяца, а затем через 9-12 месяцев), должны быть эхокардиографическими и контролем ЭКГ. Если обнаружены аномалии, следует рассмотреть вопрос о сокращении дозы Advagraf ^® или замене препарата другим иммунодепрессантом.

Такролимус может расширить интервал QT и вызывать торсады de pointes. Схлдримуаорит о том, что Иженивидуалим и педадковим Портуннам Р.Рив.Е. Степестр. Qt abo nanabuetimpodovжenimemememememem -intervalom qt чi -vpцiцnti- Ihnterval qt, olghtrolywhenhannay rawnhane elektroli- Иньсимилькарсими иасобами

Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток пост-трансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна-Барра (EBV) (див. розділ «Побічні ефекти»). При одночасному застосуванні імуносупресорів з антилімфоцитарними антитілами (такими як базиліксимаб, даклізумаб) підвищується ризик виникнення пост-трансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна-Барра (EBV). Також є відомості про підвищення ризику виникнення лімфопроліферативних розладів у пацієнтів з негативним EBV-VCA (вірусний капсидний антиген). Тому перед призначенням Адваграфа у цієї групи пацієнтів слід провести серологічне дослідження на EBV-VCA. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна EBV-ПЛР може зберігатися протягом місяців і сама по собі не є свідченням ПТЛЗ або лімфоми.

Як і для інших сильних імуносупресивних препаратів, ризик виникнення вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і для інших імуносупресивних препаратів, у зв'язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.

У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, у тому числі Адваграф ^® , існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних). У тому числі нефропатія, зумовлена BK-вірусами і мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, що слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з ослабленим імунітетом при погіршенні функції нирок або появі неврологічних симптомів.

Як повідомлялося, у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивається синдром оборотної постеріорної енцефалопатії (PRES). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаються симптоми PRES, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, слід проводити відповідні діагностичні процедури (наприклад, МРТ). При діагностуванні синдрому PRES необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, провести адекватний контроль рівня артеріального тиску і появу судом. Більшість пацієнтів повністю одужували після проведеного відповідного лікування.

Випадки істинної еритроцитарної аплазії

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялися випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів повідомлялися фактори ризику IEA, такі як інфекція парвовірусу В19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов'язаних з IEA.

Особливі популяції

Існує обмежений клінічний досвід при застосування препарату пацієнтам некавказького типу і пацієнтам з підвищеним ризиком імунологічних порушень (наприклад, при ретрансплантації, наявності панелі реактивних антитіл, PRA).

У пацієнтів із тяжкими ураженнями печінки може бути необхідним зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Эксципиенты

Капсули Адваграфа ^® містять лактозу, тому не слід застосовувати препарат пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа (Lapp) або мальабсорбції глюкозо-галактози.

Друкарська фарба, що використовується для позначення капсул Адваграфа ^® , містить соєвий лецитин. Для пацієнтів з гіперчутливістю до арахісових або соєвих продуктів слід зважити користь від використання Адваграфа ^® з можливим ризиком і тяжкістю реакцій гіперчутливості.

Используйте во время беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Дані при застосуванні людям показують, що такролімус проникає через плаценту жінки. Обмежені дані реципієнтів після пересадки органів показують відсутність доказів існування підвищеного ризику виникнення побічних реакцій на перебіг і наслідок вагітності при застосуванні такролімусу порівняно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки спонтанного аборту. На даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (<37 тижнів) (частота 66/123 народжень, тобто 53,7 %, проте дані показували, що більшість новонароджених при народженні мали нормальну масу тіла для їх гестаційного віку), а також існує ризик появи гіперкаліємії в новонародженого (частота 8 зі 111 новонароджених, тобто 7,2 %), яка, однак, самостійно нормалізується.

У дослідженнях на щурах і кролях такролімус спричиняв прояви ембріофетальної токсичності у дозах, характерних для материнської токсичності.

Плодородие.

У щурів відмічалось негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, відмічалось зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливість.

Період годування груддю

Дані на людях показують, що такролімус проникає у грудне молоко. Через те, що виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Адваграф, слід припинити годування груддю.

Способность влиять на скорость реакции при вождении или работе с другими механизмами.

Такролімус може спричинити зорові і неврологічні розлади, особливо у поєднанні Адваграфа ^® з алкоголем.

Відсутні дослідження впливу такролімусу (Адваграфа ^® ) на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами.

Метод администрирования и доз.

Адваграф ^® – пероральна форма такролімусу, що застосовується 1 раз на добу. Терапія Адваграфом ^® вимагає ретельного контролю персоналу, що володіє відповідною кваліфікацією і має у розпорядженні відповідне обладнання. Цей лікарський засіб можуть призначати і вносити зміни у курс імуносупресивної терапії, що проводиться, тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.
Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми препарату з негайним або тривалим вивільненням такролімусу є небезпечною. Це може призвести до відторгнення трансплантата або збільшення випадків побічних реакцій, у тому числі недостатньої або надмірної імуносупресії, у зв'язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому зміни у лікарській формі або режимі застосування повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні ефекти»). Після переведення на будь-яку іншу альтернативну лікарської форму необхідно контролювати концентрацію такролімусу у крові і проводити корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Метод применения

Рекомендовані початкові дози, представлені нижче, є орієнтованими.

У початковому післяопераційному періоді Адваграф ^® зазвичай слід застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу можна змінювати залежно від обраної імуносупресивної терапії. Дозування Адваграфа ^® повинно встановлюватися у першу чергу на основі клінічної оцінки ризику відторгнення та індивідуальної переносимості лікарського засобу, при застосуванні даних моніторингу рівня такролімусу в крові (див. нижче у розділі « Терапевтичний моніторинг лікарського засобу »). При появі клінічних симптомів відторгнення необхідно розглянути питання щодо необхідності проведення корекції режиму імуносупресивної терапії.

У пацієнтів після пересадки нирок і печінки de novo показник AUC _0-24 такролімусу для лікарського засобу Адваграф ^® на 1-й день була на 30 % і 50 % нижчим порівняно з такою ж дозою лікарського засобу у лікарській формі капсул негайного вивільнення (Програф). На 4-ту добу, системна експозиція такролімусу (вимірювалися мінімальні рівні у плазмі крові) була однакова для двох вищевказаних лікарських форм такролімусу для пацієнтів з пересадкою нирок і пересадкою печінки. З метою забезпечення адекватної експозиції такролімусу при лікуванні Адваграфом ^® протягом перших 2 тижнів після трансплантації рекомендується регулярний і ретельний моніторинг мінімальної концентрації такролімусу у крові. Оскільки такролімус – речовина з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій після корекції дози Адваграфу ^® може зайняти декілька днів.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії необмежена.

Профілактика відторгнення трансплантата нирки

Пероральну терапію Адваграфом ^® слід розпочинати з добової дози 0,2-0,3 мг/кг/добу 1 раз на добу вранці. Прийом препарату розпочинати протягом 24 годин після трансплантації.

Дозу Адваграфа ^® зазвичай слід зменшувати у посттрансплантаційному періоді. У деяких випадках можлива відміна супутньої імуносупресивної терапії, що призводить до монотерапії Адваграфом ^® . Посттрансплантаційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати подальшого коригування дози Адваграфа ^® .

Профілактика відторгнення трансплантата печінки

Пероральну терапію Адваграфом ^® слід розпочинати з добової дози 0,1-0,2 мг/кг 1 раз на добу, вранці. Прийом препарату розпочинати через 12-18 годин після трансплантації.

Дозу Адваграфа ^® зазвичай слід зменшувати у посттрансплантаційному періоді. У деяких випадках можлива відміна супутньої імуносупресивної терапії, що призводить до монотерапії Адваграфом. Посттрансплантаційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати подальшого коригування дози Адваграфа ^® .

Пер еведення пацієнтів з лікування препаратом Програф на Адваграф ^®

Якщо пацієнтів після алотрансплантації, які приймали Програф (капсули) з підтримуючою дозою двічі на добу, необхідно перевести на прийом Адваграфу ^® 1 раз на добу, співвідношення добових доз у період переходу повинно становить 1:1 (мг:мг). Адваграф ^® слід застосовувати вранці.

У стабільних пацієнтів, переведених з капсул Програф (двічі на день) на Адваграф ^® (1 раз на день) у співвідношенні 1:1 (мг: мг) за загальною добовою дозою, системна експозиція такролімусу (AUC _0-24 ) для Адваграфа ^® була приблизно на 10 % нижча, ніж для Прографа. Співвідношення між мінімальним рівнем такролімусу (C ₂₄ ) і системною експозицією (AUC _0-24 ) для Адваграфа ^® таке ж, як для Прографа. При конверсії з капсул Прографа на капсули Адваграфа ^® слід вимірювати мінімальну концентрацію препарату у плазмі крові до конверсії і протягом двох тижнів після конверсії. Після конверсії необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу у плазмі крові і, при необхідності, здійснювати корекцію дози для підтримки такої ж системної експозиції. Необхідно проводити корекцію дози для підтримки системної експозиції такролімусу на попередньому рівні.

Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус

Слід дотримуватись обережності при переведенні пацієнтів з базової терапії циклоспорином на лікарські засоби з базовою терапією такролімусом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину і такролімусу. Терапію Адваграфом ^® необхідно розпочинати після визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти при наявності підвищеного рівня циклоспорину в крові. На практиці терапія такролімусом розпочинається через 12-24 години після припинення застосування циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину в крові.

Лікування відторгнення аллотрансплантата

З метою купірування відторгнення трансплантанта рекомендуються наступні підходи: підвищення дози такролімусу, посилення терапії кортикостероїдами, короткі курси терапії моно-/поліклональними антитілами. При виникненні ознак токсичності такролімусу (наприклад, тяжкі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»), може знадобитися зменшення дози Адваграфа ^® .

Лікування відторгнення аллотрансплантата нирки або печінки

При переході з інших імунодепресантів на застосування Адваграфа ^® лікування слід розпочинати з початкових пероральних доз, що рекомендується для профілактики відторгнення трансплантата при трансплантації нирок і печінки відповідно.

Лікування відторгнення аллотрансплантата після трансплантації серця

У дорослих пацієнтів, переведених на Адваграф ^® , початкова пероральна доза становить 0,15 мг/кг/добу вранці.

Лікування відторгнення аллотрансплантата після трансплантації інших аллотрансплантатів
Клінічний досвід застосування Адваграфа ^® для лікування пацієнтів після трансплантації легень, підшлункової залози, кишечника відсутній, лікарський засіб Програф слід використовувати для лікування пацієнтів після трансплантації легень у початковій пероральній дозі 0,10-0,15 мг/кг/добу, у пацієнтів після трансплантації підшлункової залози при початковій пероральній дозі 0,2 мг/кг/добу і після трансплантації кишечнику – у початковій пероральній дозі 0,3 мг/кг/ добу.

Терапевтичний моніторинг лікарського препарату

Вибір доз повинен ґрунтуватися на клінічній оцінці індивідуального ризику відторгнення і переносимості препарату, а також на даних моніторингу терапевтичного мінімального рівня такролімусу в крові.

Для вибору оптимальної дози слід застосовувати кілька методів визначення концентрації такролімусу у цільній крові. Зіставлення результатів моніторингу, опублікованих у літературі, з результатами моніторингу в окремій клініці необхідно здійснювати з урахуванням застосовуваного методу визначення концентрації такролімусу в крові. У сучасній клінічній практиці рівні такролімусу в крові контролюються переважно за допомогою методів імуноаналізу. Кореляція між мінімальним рівнем концентрації (С ₂₄ ) і системною експозицією (AUC _0-24 ) такролімусу в крові при застосуванні обох препаратів Адваграф ^® і Програф практично однакова.

У посттрансплантаційному періоді необхідно контролювати мінімальний рівень такролімусу у крові. Мінімальний рівень такролімусу у крові слід визначати приблизно через 24 години після початку прийому Адваграф перед наступним прийомом. У перші 2 тижні після трансплантації рекомендується здійснювати частіший контроль мінімального рівня такролімусу, а потім у період підтримуючої терапії періодичний моніторинг. Терапевтичний мінімальний рівень такролімусу у крові слід особливо ретельно контролювати після переходу з Прографа на Адваграф ^® , при проведенні корекції дози, при внесенні змін у режим імуносупресивної терапії або при одночасному застосуванні лікарських засобів, що можуть змінювати концентрації такролімусу в крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Частота моніторингу рівня лікарського засобу визначається клінічною необхідністю. Оскільки такролімус – це речовина з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій такролімусу в крові після корекції дози Адваграфа ^® може знадобитися кілька днів.

Згідно з даними клінічних досліджень, у більшості випадків лікування пацієнтів успішне при терапевтичних мінімальних рівнях такролімусу в крові не вище 20 нг/мл. При інтерпретації даних про терапевтичну мінімальну концентрацію такролімусу в крові необхідно брати до уваги клінічний стан пацієнта. За наявними даними, у початковому посттрансплантаційному періоді у пацієнтів після трансплантації печінки терапевтичний рівень препарату в крові знаходиться в діапазоні 5-20 нг/мл, а після пересадження нирки або серця – 10-20 нг/мл. Під час підтримуючої імуносупресивної терапії у пацієнтів після пересадки печінки, нирки або серця концентрації препарату в крові зазвичай перебувають у межах 5-15 нг/мл.

Особливі популяції

Печеночная недостаточность

У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози Адваграфу.

Почечная недостаточность

Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у корекції дози відсутня. Проте у зв'язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Раса
У чорношкірих пацієнтів для досягнення аналогічних мінімальних концентрацій такролімусу у плазмі крові можуть знадобитися більш високі дози такролімусу порівняно з кавказцями.
Секс
Відсутні докази, що пацієнтам чоловічої і жіночої статі необхідні різні дози препарату для досягнення аналогічної мінімальної концентрації у плазмі крові.

П ацієнт и літнього віку

Свідчення про те, що пацієнтам літнього віку необхідні особливі дози препарату, відсутні.

Метод застосування.

Пероральну добову дозу Адваграфа ^® рекомендується приймати вранці 1 раз на добу.

Прийом капсул Адваграфа ^® пролонгованої дії здійснювати одразу після того, як їх вийняти з блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача (пакетика із силікогелем), що не призначений для прийому. Капсули рекомендується приймати цілими, запивати рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальної абсорбції Адваграф ^® рекомендується приймати на порожній шлунок: за 1 годину до або через 2-3 години після прийому їжі. Пропущену дозу необхідно прийняти якнайшвидше, бажано у той же день; не слід приймати подвійну дозу наступного ранку.

У пацієнтів, які не в змозі приймати пероральні лікарські засоби одразу після пересадки органа, може бути ініційована терапія такролімусом із внутрішньовенним введенням (див. Інструкція для медичного застосування для Прографа 5 мг/мл концентрату для приготування розчину для інфузій) у дозі приблизно 1/5 від рекомендованої пероральної дози для відповідних показань.

Ді ти .

Безпека та ефективність застосування Адваграфа ^® дітям до цього часу не встановлена. Доступні обмежені дані, але на їх основі не можуть бути зроблені ніякі рекомендації щодо дозування.

Передозировка.

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив'янку, летаргійний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази.

На даний час не існує специфічних антидотів до такролімусу. У разі передозування необхідно вжити стандартні підтримуючі заходи і проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді і виражене зв'язування з еритроцитами і білками плазми діаліз неефективний. В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка і/або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому препарату.

Неблагоприятные реакции.

У зв'язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, які одночасно застосовують після трансплантації, профіль побічних ефектів імуносупресантів точно встановити складно.

Найчастішими побічними реакціями (відзначалися в > 10 % пацієнтів) є тремор, ниркова недостатність, гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія, інфекції, гіпертензія та безсоння.

Частота побічних реакцій визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1 / 10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних). У рамках кожної частотної групи побічні ефекти зазначені у порядку зменшення серйозності.

Инфекции и вторжения

На тлі терапії такролімусом, як і іншими сильнодіючими імуносупресантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг уже існуючих інфекцій. Можуть виникати прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому числі Адваграф ^® , повідомлялося про нефропатію, асоційовану з BK вірусом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC вірусом.

Новоутворення (доброякісні, злоякісні та неуточнені)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про
доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, у тому числі вірус Епштейна-Барра (EBV) –асоційовані лімфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення шкіри.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, відхилення у показниках аналізу еритроцитів, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатії, панцитопенія, нейтропенія, зміни показників коагуляції і кровотеча.
Рідко: тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Частота невідома: істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія.
Из иммунной системы

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи

Рідко: гірсутизм.

З боку метаболізму та травлення

Дуже часто: цукровий діабет, гіперглікемічні стани, гіперкаліємія.

Часто: метаболічний ацидоз, інші порушення електролітів, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, зниження апетиту, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія.

Нечасто: зневоднення, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія.

З боку психіки

Дуже часто: безсоння.

Часто: сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, симптоми тривожності, галюцинації, психічні розлади, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари.
Нечасто: психотичний розлад.

Из нервной системы

Дуже часто: головний біль, тремор.

Часто: розлади нервової системи, судоми, порушення свідомості, периферичні нейропатії, запаморочення, парестезії та дизестезії, порушення письма.

Нечасто: енцефалопатія, крововиливи у центральній нервовій системі і порушення мозкового кровообігу, кома, порушення мовлення та артикуляції, паралічі і парези, амнезія.
Рідко: гіпертонія.

Дуже рідко: міастенія.

З боку органів зору

Часто: розлади очей, затуманення зору, світлобоязнь.
Нечасто: катаракта.
Рідко: сліпота.
З боку органів слуху і рівноваги

Часто: шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко: нейросенсорна глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

Кардіальні розлади

Часто: ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто: серцева недостатність, шлуночкові аритмії та зупинка серця, суправентрикулярні аритмії, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, серцебиття.

Рідко: перикардит.

Дуже рідко: аритмія типу Torsades de Pointes .

З боку судинної системи

Дуже часто: гіпертензія.

Часто: тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, судинні гіпотензивні розлади, кровотечі, периферичні судинні розлади.

Нечасто: венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок, інфаркт.

З боку системи дихання, торакальні порушення та порушення середостіння

Часто: легеневі паренхіматозні розлади, задишка, плевральний випіт, кашель, фарингіт, закладеність носа і риніт.

Нечасто: дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма.

Рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром.

От желудочно -кишечного тракта

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: шлунково-кишкові прояви і симптоми, блювання, біль у шлунково-кишковому тракті та животі, запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, шлунково-кишкові виразки та перфорації, асцит, стоматит і виразки, запор, диспептичні прояви і симптоми, метеоризм, відчуття здуття і розтягнення у животі, рідкі випорожнення.
Нечасто: гострий і хронічний панкреатит, паралітична кишкова непрохідність, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.

Рідко: псевдокісти підшлункової залози, часткова непрохідність кишечнику (субілеус).

З боку г епатобіліарної системи

Дуже часто: порушення функції печінки.

Часто: розлади з боку жовчних протоків, гепатоцелюлярні ураження та гепатит, холестаз та жовтяниця.

Рідко: венооклюзивні захворювання печінки, тромбоз печінкової артерії.

Дуже рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання, свербіж, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто: дерматит, світлочутливість.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто: біль у суглобах, біль у спині, спазми м'язів, біль у кінцівках.

Нечасто: розлади суглобів.

Рідко: зниження рухливості.

З боку нирок і сечових органів

Дуже часто: ниркова недостатність.

Часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, токсична нефропатія, тубулярний некроз, порушення показників сечі, олігурія, розлади з боку сечового міхура і уретри.
Нечасто: гемолітичний уремічний синдром, анурія.

Дуже рідко: нефропатія, геморагічний цистит.

От репродуктивной системы и груди

Нечасто: дисменорея і маткова кровотеча.

Загальні розлади та ускладнення у місці введення препарату

Часто: гарячкові стани, біль та дискомфорт, астенічні стани, набряки, порушення терморегуляції.
Нечасто: грипоподібний синдром, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, поліорганна недостатність, відчуття тиску у грудях, порушення сприйняття температури навколишнього середовища.

Рідкісні: падіння, виразки, стискаючий біль у грудній клітині, спрага.
Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

Исследовать

Дуже часто: зміни показників функції печінки

Часто: підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла.

Нечасто: підвищений рівень амілази в крові, патологічні показники ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу, зниження маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові.

Дуже рідко: зміни на ехокардіограмі, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часто: первинна дисфункція трансплантата.

Повідомлялося про помилки у лікуванні, у тому числі випадки випадкового, ненавмисного або неконтрольованого заміщення препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Дата окончания срока.

3 года.

Після розкриття алюмінієвого пакета – 1 рік.

Препарат не слід застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Условия хранения.

Хранить в исходной упаковке при температуре, не превышающей 25 ° С.

Держись вне досягаемости детей.

Упаковка.

Капсули пролонгованої дії по 0,5 мг або 1 мг, або 3 мг, або 5 мг. По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у запаяному алюмінієвому пакеті разом з пакетиком, що містить 1 г силікогелю.

По 1 пакету з алюмінієвої фольги в картонній пачці.

Категория отпуска. По рецепту.

Продюсер. ASTELLAS IRANDDCO.

Расположение производителя и его адрес места деятельности.

Кіллорглін, Ко. Керрі, Ірландія / Killorglin, Co. Kerry, Ireland.

Кандидат. А -феллас -фекрама юropb. / Astellas Pharma Europe bv

Местоположение заявителя.

Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нідерланди / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представництво в Україні: 04050, м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, оф. 41.