ИБРАНС табл. покрыты пленочной оболочкой 125мг №21

Состав:

действующее вещество: палбоциклиб;

1 капсула содержит 75 мг, 100 мг или 125 мг палбоциклиба;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана ди 45% раствор в этаноле, спирт изопропиловый, аммония гидроксид 28%, спирт N-бутиловый, пропиленгликоль, симетикон.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 75 мг:

непрозрачные жесткие капсулы размера № 2 с корпусом светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «PBC 75») и крышкой светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от почти белого до желтого цвета;

капсулы по 100 мг:

непрозрачные жесткие капсулы размера № 1 с корпусом светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «PBC 100») и крышкой карамельного цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от почти белого до желтого цвета;

капсулы по 125 мг:

непрозрачные твердые капсулы размера № 0 с корпусом карамельного цвета (с надписью белого цвета PBC 125) и крышкой карамельного цвета (с надписью белого цвета Pfizer); капсула содержит порошок от белого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы циклинзависимой киназы (CDK). Код ATX L01E F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Палбоциклиб является высокоселективным обратимым ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4 и 6. Циклины D1 и CDK4/6 являются компонентами многих нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию.

Фармакодинамические эффекты

Из-за угнетения CDK4/6 палбоциклиб снижает пролиферацию клеток, блокируя переход клеток от фазы G1 к фазе S клеточного цикла. Тестирование палбоциклиба на линиях клеток рака молочной железы с идентифицированным молекулярным профилем показали высокую активность против люминального рака молочной железы, особенно ER-положительного рака молочной железы. В протестированных клеточных линиях утрата ретинобластомы (Rb) была связана с утратой активности палбоциклиба. Однако в ходе дальнейшего исследования на новых образцах опухолей не было обнаружено никакой связи между экспрессией RB1 и ответом опухоли. Также не наблюдалось никакой причинно-следственной связи при изучении ответа на лечение палбоциклибом in vivo на моделях ксенотрансплантатов опухолей, полученных у пациентов (модели PDX). Имеющиеся клинические данные представлены ниже (см. Клиническая эффективность и безопасность).

Электрофизиология сердца

Влияние палбоциклиба на интервал QT, корректируемое в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), оценивали с использованием электрокардиограммы (ЭКГ), подобранной по времени, путем оценки изменений по сравнению с исходными значениями и соответствующих фармакокинетических данных, полученных у 77 пациентов с распространенным раком молочной железы. Палбоциклиб не продлевал QTc в клинически значимых пределах при применении рекомендуемой дозы 125 мг один раз в день (режим 3/1)

Клиническая эффективность и безопасность

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-2: Ибранс в сочетании с летрозолом

Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с летрозолом по сравнению с применением летрозола и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном при участии женщин с ER-положительным, HER2-отрицательным местом. лучевой терапии с лечебной целью, или с участием женщин с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших системного лечения распространенного заболевания.

В общей сложности 666 женщин в период после менопаузы было рандомизировано 2:1 в группу лечения палбоциклибом и летрозолом или плацебо и летрозолом и стратифицировано по локализации заболевания (висцеральное по сравнению с невисцеральным), периодом без признаков заболевания с момента окончания (нео)адъювантной терапии. по сравнению с метастазами de novo >12 месяцев), а также по типу предварительной (нео)адъювантной противоопухолевой терапии (наличие предварительной гормональной терапии по сравнению с отсутствием предварительной гормональной терапии). Пациенты с прогрессирующим симптоматическим висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%) не могли.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия участия в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группу лечения палбоциклибом и летрозолом и группу лечения плацебо и летрозолом. Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон 28-89), 48,3% пациентов получали химиотерапию и 56,3% получали антигормональную терапию в составе (нео)адъювантного лечения до диагностирования распространенного рака молочной железы, а 37 составе (нео)адъювантного лечения. У большинства пациентов (97,4%) были метастазы в исходном состоянии, 23,6% пациентов имели только костное заболевание и 49,2% пациентов имели висцеральное заболевание.

Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), определенная по критериям оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST) v1.1, по оценке исследователя. Вторичные конечные точки эффективности включали объективный ответ, клинический ответ, безопасность и изменение качества жизни.

На дату проведения среза данных 26 февраля 2016 г. исследование достигло своей основной цели – установление улучшения выживаемости без прогрессирования заболевания. Наблюдаемое отношение рисков составляло 0,576 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,46, 0,72) в пользу применения палбоциклиба и летрозола, р-значение <0,000001 одностороннего стратифицированного логрангового критерия. После дополнительного 15-месячного периода последующего наблюдения (дата проведения среза данных – 31 мая 2017 г.) выполнен обновленный анализ первичной и вторичных конечных точек. В общей сложности было зарегистрировано 405 явлений ВБП: 245 явлений (55,2%) в группе палбоциклиба и летрозола и 160 явлений (72,1%) в группе препарата сравнения. Результаты изучения эффективности на основе первичного и обновленного анализов с учетом данных исследования PALOMA-2, по оценкам исследователя и независимого экспертного комитета, приведены в таблице 1.

Были проведены серии анализов ВБП внутри подгрупп на основании прогностических факторов и начальных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола наблюдалось во всех подгруппах пациентов, определенных по факторам стратификации и начальным характеристикам, о чем свидетельствуют результаты первичного и обновленного анализов.

На дату проведения среза данных 31 мая 2017 г. это снижение риска в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола и в дальнейшем наблюдалось в следующих подгруппах: (1) пациенты с висцеральными метастазами (ср. 0,62 [95 % ДИ: 0,47; 0,81], 3 медиана по сравнению с 12,3 месяца, или без висцеральных метастазов (ср. 0,50 [95% ДИ: 0,41 [95% ДИ; 0,6; по сравнению с 11,2 месяца) или пациенты с заболеваниями не только костей (ср. 0,62 [95% ДИ: 0,50; 0,78], мВБП 24,2 месяца по сравнению с 14,5 месяца) Аналогично снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе палбоциклиба у комбинации с иммуногистохимического (ИГХ) анализа опухоли на экспрессию белка Rb (ср 0,543 [95% ДИ: 0,433; 0,681], мВБП 27,4 месяца по сравнению с 13,7 месяца) Для 51 пациента с отсутствием экспрессии Rb, подт в комбинации с летрозолом и плацебо в комбинации с летрозолом не была статистически значимой (ср. 0,868 [95% ДИ: 0,424; 1,777], мВБП 23,2 по сравнению с 18,5 месяца).

Дополнительные показатели эффективности (объективный ответ и время первого ответа опухоли [ЧПВ]), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, по состоянию на дату проведения среза данных 31 мая 2017 г. приведены в таблице 2.

По состоянию на дату проведения обновленного анализа медиана времени от рандомизации до второй линии последующей терапии составляла 38,8 месяца в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом и 28,8 месяца в группе плацебо в комбинации с летрозолом, ср. 0,73 (95% ДИ: 0,58);

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-3: Ибранс в комбинации с фулвестрантом

Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом по сравнению с применением фулвестранта и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном при участии женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком терапии с лечебной целью или с участием женщин с метастатическим раком молочной железы независимо от статуса менопаузы, у которых прогрессировало заболевание после ранее проведенной гормональной терапии в составе (нео)адъювантной терапии или при метастазах.

В общей сложности 521 женщина в период пре/пери- и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или после завершения адъювантной гормональной терапии, или в течение 1 месяца или после завершения предварительной гормональной терапии распространенного заболевания была рандомизирована в соотношении 2:1 к группе применения палбоциклиба и фулвестранта. Пациентки были стратифицированы по задокументированной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре/пери- или постменопаузы) и метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре/перименопаузы получали агонистом ЛГРГ гозерелин. Пациенты с прогрессирующим/метастатическим симптоматическим висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 5).

Пациенты продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам у группы палбоциклиба и фулвестранта и группу плацебо и фулвестранта. Медиана возраста, включенных в исследование пациентов, составляла 57 лет (диапазон от 29 до 88). Большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Приблизительно 20% пациентов были в периоде пре/перименопаузы. Все пациенты предварительно получали системную терапию, и большинство пациентов каждой группы лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первоначального диагноза. Более половины пациентов (62%) имели функциональный статус по ECOG PS 0, у 60% пациентов были метастазы во внутренние органы и 60% пациентов получили более 1 предварительной гормональной терапии по поводу первичного диагноза.

Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемого по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали объективный ответ, частоту клинического ответа, общую выживаемость (ЗВ), безопасность и время до ухудшения симптомов по конечной точке интенсивности боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки – длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82% запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определенного предела эффективности Хейбиттла – Пето (α = 0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение выживаемости без прогрессирования заболевания и клинически значимый эффект лечения.

Более подробная информация об эффективности приведена в таблице 3.

После последующего наблюдения (среднее время – 45 месяцев) был проведен окончательный анализ ОВ на основе 310 случаев (60% рандомизированных пациентов). Разница в медианной ЗО составляла 6,9 месяца между группой палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом и группой плацебо в комбинации с фулвестрантом; этот результат не был статистически значимым в соответствии с предопределенным (односторонним) уровнем значимости 0,0235. В группе плацебо в комбинации с фулвестрантом 15,5% рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинзависимой киназы в качестве последующего лечения после прогрессирования заболевания.

Результаты по ВБП, оцениваемой исследователем, и окончательные данные по ЗВ, полученные в исследовании PALOMA-3, представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности, исследования PALOMA-3 (по оценке исследователя, пациенты Intent-to-Treat)

ЧКВ – частота клинического ответа; ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; ОВ – объективный ответ.

Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.

* Не имеет статистической значимости.

^† Одностороннее p-значение, полученное на основе логарифмического рангового критерия, с стратификацией при наличии висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.

Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и фулвестранта наблюдалось во всех подгруппах пациентов, определенных по показателям стратификации и начальным характеристикам. Эффект был показательным у женщин в пре/перименопаузе (ср. 0,46 [95% ДИ: 0,28; 0,75]) и у женщин в постменопаузе (ср. 0,52 [95% ДИ: 0,40; 0,66]), а также у пациентов с метастазами во внутренние органы (С: 0; 0,65]) и пациентов без метастаз во внутренние органы (ср. 0,48 [95% ДИ: 0,33; 0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предварительной терапии при наличии метастазов при 0 (ср. 0,59 [95% ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ср. 0,46 [95% ДИ: 0,32; 0,64]), 2 (ср. 0,48 0,6; 0,6; ≥3 линий (ср. 0,59 [95 % ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧПУ), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 4.

Таблица 4. Результаты исследования PALOMA-3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании (пациенты Intent-to-Treat)

N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; OВ – объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1.1; ЧПУ – время до первого ответа опухоли.

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и модуля для рака молочных желез EORTC QLQ-BR23. В общей сложности 335 пациентов из группы применения палбоциклиба и фулвестранта и 166 пациентов из группы монотерапии фулвестрантом ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после его начала.

Время до ухудшения было установлено как время между начальным уровнем боли и первым возникновением увеличения ≥ 10 баллов по сравнению с начальным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения фулвестрантом значительно задерживало время до ухудшения симптомов боли по сравнению с применением плацебо и фулвестранта (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, СР 0,64 [95% ДИ: 0,49; 0,80];

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований препарата Ибранс во всех субпопуляциях педиатрических пациентов при лечении рака молочной железы (см. информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Фармакокинетику палбоциклиба оценивали у пациентов с солидными опухолями, в том числе с распространенным раком молочной железы и у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Среднее значение _Cmax палбоциклиба обычно достигается через 6–12 ч после перорального применения. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального применения 125 мг составляет 46%. При применении доз в диапазоне от 25 до 225 мг площадь под кривой (AUC) и _Cmax возрастали в целом пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 сут после применения препарата один раз в сутки. При повторяющемся применении один раз в сутки палбоциклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2,4 (диапазон 1,5-4,2).

Воздействие пищи

Абсорбция и экспозиция палбоциклиба при применении натощак были очень низкими примерно у 13% пациентов. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в этой небольшой подгруппе пациентов, но не приводил к клинически значимым изменениям экспозиции палбоциклиба у остальных пациентов.

По сравнению с применением палбоциклиба утром натощак, средние значения AUC _inf и C _max палбоциклиба увеличились на 21% и 38% при применении с пищей с высоким содержанием жира, на 12% и 27% при применении с пищей с низким содержанием жира и на 13%. принимали за 1 ч до и через 2 ч после применения дозы палбоциклиба. Кроме того, прием пищи значительно снизил межсубъектную и внутрисубъектную вариабельность экспозиции палбоциклиба. На основании этих результатов следует применять палбоциклиб во время еды (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляет ~85% вне зависимости от концентрации препарата. Среднее значение индекса фракции неизмененного палбоциклиба ( _fu ) в плазме крови человека in vivo повышалось инкрементально при ухудшении функции печени. Четкой зависимости между средним значением индекса фракции неизмененного палбоциклиба ( _fu ) в плазме крови человека in vivo и ухудшением функции почек не установлено. In vitro поглощение палбоциклиба в гепатоцитах человека происходит главным образом посредством пассивной диффузии. Палбоциклиб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Биотрансформация

Исследования in vivo и in vitro показали, что у человека палбоциклиб метаболизируется в печени. После перорального однократного применения [ ¹⁴ C] палбоциклиба в дозе 125 мг у человека основными метаболическими путями палбоциклиба были окисление и сульфирование, а вспомогательными путями - ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб в плазме крови был основным циркулирующим веществом, высвободившимся из лекарственного средства.

Большая часть препарата была выведена посредством метаболитов. В кале основным метаболитом лекарственного средства был конъюгат сульфаминовой кислоты и палбоциклиба, на него приходилось 25,8% дозы. Исследования in vitro с применением гепатоцитов человека, печеночных цитозольных и S9 фракций и рекомбинантных ферментов сульфотрансферазы (SULT) продемонстрировали, что в основном CYP3A и SULT2A1 принимают участие в метаболизме палбоциклиба.

Вывод

Среднее геометрическое кажущееся общий клиренс (CL/F) палбоциклиба составляло 63 л/ч, среднее геометрическое период полувыведения из плазмы крови составило 28,8 часа у пациентов с распространенным раком молочной железы. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших однократную пероральную дозу [ ¹⁴ C] палбоциклиба, в среднем 92% примененной радиоактивной дозы было выведено в течение 15 суток преимущественно с калом (74% дозы), 17% – с мочой. Выведение неизмененного палбоциклиба с калом и мочой составило 2% и 7% введенной дозы соответственно.

In vitro палбоциклиб не является ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6, не является индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Оценка, проводимая in vitro , продемонстрировала, что палбоциклиб имеет низкий потенциал ингибирования активности транспортера органических анионов (OAT)1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT)2, транспортного полипептида органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3 концентрациях.

Особые популяции

Возраст, пол и масса тела

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у 183 пациентов с раком (50 мужчин и 133 женщины в возрасте от 22 до 89 лет и с массой тела в диапазоне от 38 до 123 кг) пол не влиял на экспозицию палбоциклиба, возраст и масса тела не оказывали клинически важного влияния на экспозицию.

Дети

Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов в возрасте < 18 лет не оценивалась.

Нарушение функции печени

Данные, полученные в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с разными уровнями функции печени, свидетельствуют о снижении экспозиции неизмененного палбоциклиба (неизмененный AUC _inf ) на 17 % у субъектов с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлду – Пью) и повышению на 3 с Чайлдом – Пью) и тяжким (класс С по Чайлду – Пью) нарушением функции печени соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Максимальное значение экспозиции неизмененного палбоциклиба (неизмененный C _max ) повышалось на 7, 38 и 72% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции печени соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых у 40 пациентов была легкая степень нарушения функции печени по классификации Национального института рака (NCI) (общий билирубин ≤ верхней границы нормы и верхней границы нормы или аспартатаминотрансфераза >1 до 1,5 верхнего предела нормы и любой АСТ), легкая степень нарушения функции печени не влияла на фармакокинетику палбоциклиба.

Нарушение функции почек

Данные, полученные в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с различными уровнями функции почек, свидетельствуют о повышении общей экспозиции палбоциклиба (AUC _inf ) на 39%, 42% и 31% при легком (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 90 мл/мин креатинина <60 мл/мин) и тяжелом (клиренс креатинина <30 мл/мин) нарушении функции почек соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин). Максимальное значение экспозиции палбоциклиба (C _max ) повышалось на 17, 12 и 15% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции почек соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых у 73 пациентов была легкая степень нарушения функции почек и у 29 пациентов была умеренная степень нарушения функции почек, легкая и умеренная степень нарушения функции почек не влияла на фармакокинетику. Фармакокинетика палбоциклиба не исследовалась у пациентов, нуждающихся в гемодиализе.

Этническая принадлежность

В исследовании фармакокинетики с участием здоровых добровольцев значения AUC _inf и C _max палбоциклиба после применения одной дозы перорально были на 30% и 35% выше у добровольцев из Японии по сравнению с таковыми у добровольцев неазиатского происхождения. Однако данные наблюдения не воспроизводились закономерно в последующих исследованиях с участием пациентов из Японии и Азии с раком молочной железы при применении нескольких доз. Основываясь на анализе кумулятивной фармакокинетики, данных по безопасности и эффективности среди монголоидных и немонголоидных популяций, корректировка дозы для пациентов монголоидной расы не считается необходимой.

Клинические характеристики

Показания

Ибранс показан для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местно распространенного или метастатического рака молочной железы:

• в сочетании с ингибитором ароматазы;

• в комбинации с фулвестрантом у женщин, предварительно получавших эндокринную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»).

У женщин в пременопаузе и перименопаузе эндокринную терапию следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизингового гормона (ЛГРГ).

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата. Применение препаратов, содержащих зверобой (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Особые меры безопасности

Любой неиспользованный препарат или упаковку следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Палбоциклиб метаболизируется главным образом посредством CYP3A и фермента сульфотрансферазы SULT2A1. In vivo палбоциклиб является слабым ингибитором CYP3A, активность которого меняется во времени.

Влияние других препаратов на фармакокинетику палбоциклиба

Воздействие ингибиторов CYP3A

Одновременное многократное применение дозы итраконазола 200 мг ежедневно и однократное применение 125 мг палбоциклиба повышает общую экспозицию (AUC _inf ) и максимальную концентрацию (C _max ) палбоциклиба приблизительно на 87% и 34% соответственно по сравнению с одноразовым применением палбоцикла.

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A, в том числе с кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, лопинавиром/ритонавиром, нефазодоном, нелфинавиром, внеконазолом, саквинавиром, телапревиром, телитромиутовым, в соком (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

При применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется.

Воздействие индукторов CYP3A

Одновременное применение многократных доз 600 мг рифампина и разовой дозы палбоциклиба 125 мг снижало показатели AUC _inf и C _max палбоциклиба на 85% и 70% соответственно по сравнению с монотерапией палбоциклибом в дозе 125 мг.

Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, в том числе с карбамазепином, энзалутамидом, фенитоином, рифампином и продирявленным зверобоем (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное многократное применение умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг и разовой дозы препарата Ибранс 125 мг снижало AUC _inf и C _max палбоциклиба примерно на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным применением дозы препарата Ибранс 125 мг. При одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A корректировка дозы не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние лекарственных средств, снижающих кислотность

При совместном применении после приема пищи (употребление умеренно жирной пищи) однократной дозы препарата Ибранс 125 мг и многократных доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола снижало C _max палбоциклиба на 41% и имело ограниченное влияние на AUC _inf (снижение на 13%).

Совместное применение натощак однократной дозы препарата Ибранс и многократных доз ингибитора протонной помпы рабепразола натощак снижало AUC _inf и C _max на 62% и 80% соответственно по сравнению с однократным применением препарата Ибранс отдельно. Поэтому Ибранс следует принимать с пищевыми продуктами, лучше во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Учитывая уменьшенное влияние на pH желудка антагонистов рецепторов H2 и местных антацидов, по сравнению с ингибиторами протонной помпы, ожидается, что влияние этих лекарственных средств на экспозицию палбоциклиба при применении после еды будет отсутствовать.

Воздействие палбоциклиба на фармакокинетику других препаратов

Палбоциклиб является слабым временным ингибитором CYP3A при приеме ежедневной дозы 125 мг в равновесном состоянии. Одновременное многократное применение палбоциклиба и мидазолама повышало AUC _inf и C _max мидазолама на 61% и 37% соответственно по сравнению с применением мидазолама отдельно.

Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролибрана и такролимуса), поскольку препарат может быть выше.

Возможны лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом.

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали отсутствие взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом при их совместном применении.

Воздействие тамоксифена на экспозицию палбоциклиба

Данные исследования с участием здоровых добровольцев-мужчин показали, что экспозиция палбоциклиба при одновременном применении одной дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена была сопоставимой с полученной при монотерапии палбоциклибом.

Лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и фулвестрантом

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, показали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и фулвестрантом при одновременном применении этих лекарственных средств отсутствует.

Возможны лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и пероральными контрацептивами.

Исследования лекарственных взаимодействий палбоциклиба с пероральными контрацептивами не проводились (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Исследования по применению с транспортерами in vitro

На основе данных, полученных в in vitro исследованиях, ожидается, что палбоциклиб ингибирует активность транспортеров P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Поэтому применение палбоциклиба с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-gp (например с дигоксином, дабигатраном, колхицином) или BCRP (например, с правостатином, розувастатином, сульфасалазином), может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции.

На основании данных in vitro, палбоциклиб может ингибировать поглощение транспортеров органических катионов OCT1, а затем – увеличивать экспозицию лекарственных средств – субстратов этих транспортеров (например, метформина).

Особенности применения

Женщины в пре/перименопаузном периоде

Авариальная абляция или супрессия агонистом ЛГРГ является обязательным условием для женщин в пре/перименопаузном периоде, которым назначено лечение препаратом Ибранс в комбинации с ингибитором ароматазы, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Исследования проводились только для комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом женщин в пре/перименопаузном периоде в сочетании с агонистом ЛГРГ.

Критическое висцеральное заболевание

Безопасность и эффективность применения палбоциклиба пациентам с критическим висцеральным заболеванием не исследовались (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гематологические нарушения

В случае развития нейтропении ступени 3 или 4 рекомендуется временное прекращение применения препарата, снижение дозы или отсрочка начала цикла лечения. Следует осуществлять соответствующий контроль (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ) / пневмонит

Тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи ИХЛ и/или пневмонита могут возникать у пациентов, получающих препарат Ибранс в сочетании с эндокринной терапией.

В клинических исследованиях (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) у 1,4% пациентов, получавших Ибранс, были зарегистрированы ИХЛ/пневмонит любой степени тяжести, в 0,1% – 3 степени, а явлений 4 степени или летальных исходов не наблюдалось. Кроме того, случаи ИХЛ/пневмонита, в том числе летальные, были зарегистрированы в послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо наблюдать состояние пациентов для своевременного выявления симптомов со стороны легких, указывающих на ИХЛ/пневмонит (таких как гипоксия, кашель, одышка). Если у пациента появились новые или ужесточились респираторные симптомы и подозревается развитие ИХЛ/пневмонита, следует немедленно приостановить применение препарата Ибранс и направить пациента на обследование. Пациентам с тяжелой ИХЛ или пневмонитом применение препарата Ибранс необходимо полностью прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфекции

Поскольку Ибранс оказывает миелосупрессивное действие, возможна склонность пациентов к развитию инфекций.

Сообщалось о более высоких уровнях инфекций у пациентов, получавших Ибранс в рандомизированных клинических исследованиях, по сравнению с пациентами соответствующей группы сравнения. Инфекции 3 и 4 степени возникали соответственно у 5,6% и 0,9% пациентов, получавших Ибранс в любой комбинации (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо контролировать состояние пациентов по поводу возникновения симптомов инфекции и лечить в соответствии с рекомендациями (см. «Способ применения и дозы»).

Врачи должны информировать пациентов о необходимости немедленного сообщения о любых случаях лихорадки.

Нарушение функции печени

Поскольку данные отсутствуют, Ибранс следует применять с осторожностью пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Поскольку данные отсутствуют, Ибранс следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4

Потужні інгібітори CYP3A4 можуть призвести до підвищення токсичності препарату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A з палбоциклібом. Одночасне застосування слід розглядати тільки після ретельної оцінки потенційної користі і ризику. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування препарату Ібранс із потужним інгібітором CYP3A, дозу препарату Ібранс слід знизити до 75 мг один раз на добу. Після припинення застосування потужного інгібітору дозу препарату Ібранс слід збільшити (по закінченні 3–5 періодів напіврозпаду інгібітору) до тієї дози, яку приймали до початку застосування потужного інгібітору CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування індукторів CYP3A може привести до ослаблення дії палбоциклібу, а згодом – до втрати ефективності. Тому слід уникати одночасного застосування палбоциклібу з потужними індукторами CYP3A4. Коригування дози не потрібне при застосуванні палбоциклібу з помірними індукторами CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Жінки репродуктивного віку або їхні партнери

Жінки репродуктивного віку або їхні партнери-чоловіки повинні використовувати високоефективні методи контрацепції при застосуванні препарату Ібранс (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лактоза

Цей лікарський засіб містить лактозу. Його не слід призначати пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями толерантності до галактози, загальною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

Натрий

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на капсулу, тобто практично не містить натрію.

Применение в период беременности или кормления грудью

Жінки репродуктивного віку/контрацепція жінок і чоловіків

Жінки репродуктивного віку, які отримують цей лікарський засіб, або їхні партнери-чоловіки повинні використовувати надійні методи контрацепції (наприклад, подвійний бар'єрний метод контрацепції) під час терапії і впродовж не менш 3 тижнів або 14 тижнів після завершення терапії для жінок і чоловіків відповідно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність

Дані щодо застосування палбоциклібу вагітним жінкам відсутні або наявні у обмеженій кількості. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Ібранс не рекомендується застосовувати вагітним і жінкам репродуктивного віку без використання протизаплідних засобів.

Годування груддю

Не проводилися дослідження впливу палбоциклібу на вироблення молока у людей і тварин, його присутності в грудному молоці або його впливу на немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Невідомо, чи проникає палбоцикліб у грудне молоко. Годування груддю заборонено пацієнтам, які отримують лікування палбоциклібом.

Фертильность

У доклінічних дослідженнях репродуктивності не виявлено впливу на естральний цикл (у самиць щурів) або спарювання та фертильність у щурів (чоловічої або жіночої статі). Проте клінічних даних щодо впливу палбоциклібу на фертильність у людей немає. Ґрунтуючись на даних щодо впливу на репродуктивну систему у самців (дегенерація сім'яних канальців, епідидимальна гіпоспермія, знижена концентрація та рухливість сперматозоїдів, знижена секреція простати), отриманих у доклінічних дослідженнях безпеки, фертильність у самців може бути порушена при застосуванні палбоциклібу. Тому чоловікам слід розглянути доцільність консервації сперми до початку застосування препарату Ібранс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Ібранс має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Проте через ризик виникнення втомлюваності протягом лікування препаратом Ібранс слід рекомендувати пацієнтам бути обережними під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Способ применения и дозы

Лікування препаратом Ібранс має ініціюватись та проводитися під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Дози

Рекомендована доза становить 125 мг палбоциклібу перорально 1 раз на добу протягом 21 дня поспіль із подальшою 7-денною перервою (режим 3/1), щоб утворити повний цикл з 28 днів. Лікування препаратом Ібранс слід продовжувати доти, доки зберігається клінічна ефективність терапії, або до появи його неприйнятної токсичної дії.

При одночасному застосуванні з палбоциклібом інгібітор ароматази слід застосовувати за схемою, зазначеною в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу. При лікуванні жінок в пре- або перименопаузному періоді комбіновану терапію палбоциклібом та інгібітором ароматази слід завжди поєднувати з агоністом ЛГРГ (див. розділ «Особливості застосування»).

При одночасному застосуванні з палбоциклібом рекомендована доза фулвестранту становить 500 мг внутрішньом'язово, яку застосовують в 1-й, на 15-й і 29-й день лікування, а потім – 1 раз на місяць. Для отримання більш детальної інформації див. інструкцію для медичного застосування фулвестранту. Жінкам в пре/перименопаузному періоді перед початком та під час комбінованої терапії палбоциклібом та фулвестрантом слід застосовувати агоністи ЛГРГ відповідно до локальних стандартів клінічної практики.

Пацієнтам слід рекомендувати приймати дозу препарату Ібранс приблизно в один і той самий час кожного дня. Якщо у пацієнта виникло блювання або він пропустив дозу, додаткову дозу приймати не потрібно. Наступну призначену дозу слід прийняти у звичайний час.

Зміна дози

Рекомендується змінювати дозування препарату Ібранс з огляду на індивідуальні показники безпеки та переносимості.

Лікування деяких побічних реакцій може вимагати тимчасового призупинення терапії/ відтермінування застосування дози та/або зниження дози препарату або остаточного припинення прийому препарату відповідно до схем зниження дози, наведених в таблицях 5, 6 і 7 (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Таблиця 5. Рекомендована модифікація дози препарату Ібранс у разі виникнення побічних реакцій

*Якщо необхідне подальше зниження дози (нижче 75 мг/добу), слід припинити лікування.

До початку лікування препаратом Ібранс та на початку кожного циклу, а також на 15-й день перших 2 циклів та у разі клінічної потреби необхідно проводити загальний аналіз крові.

Пацієнтам, у яких спостерігається нейтропенія максимум ступеня 1 або 2 протягом перших 6 циклів, слід проводити загальний аналіз крові для наступних циклів кожні 3 місяці, перед початком циклу або у разі клінічної потреби.

Рекомендується застосовувати препарат Ібранс, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥1000/мм ³ і тромбоцитів ≥50000/мм ³ .

Таблиця 6. Модифікація дози препарату Ібранс і лікування. Гематологічна токсичність

Визначення ступеня відповідно до CTCAE 4.0.

АКН – абсолютна кількість нейтрофілів; CTCAE – Загальні критерії термінології для класифікації побічних реакцій; НМН – нижня межа норми.

^a Стосується всіх гематологічних побічних реакцій, крім лімфопенії (якщо вона не пов'язана з клінічними явищами, наприклад опортуністичними інфекціями).

^b АКН: ступінь 1: АКН < НМН – 1500/мм ³ ; ступінь 2: АКН 1000 – < 1500/мм ³ ; ступінь 3: АКН 500 – < 1000/мм ³ ; ступінь 4: АКН <500/мм ³ .

Таблиця 7. Модифікація дози препарату Ібранс і лікування. Негематологічна токсичність

Визначення ступеня відповідно до CTCAE 4.0.

CTCAE – Загальні критерії термінології для класифікації побічних реакцій.

Пацієнтам із тяжкими формами інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) / пневмоніту застосування препарату Ібранс слід повністю припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі популяції

Пациенты пожилого возраста

Літнім пацієнтам (у віці від 65 років) корекція дози препарату Ібранс не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Нарушение функции печени

Пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня (клас А і В за Чайлдом – П'ю) корекція дози препарату Ібранс не потрібна. Пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня (клас С за Чайлдом – П'ю) рекомендовано застосовувати дозу 75 мг 1 раз на день за схемою 3/1 (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Нарушение функции почек

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, помірного або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну [CrCl] ≥ 15 мл/хв) корекція дозування препарату Ібранс не потрібна. Даних для надання рекомендацій щодо корекції дози препарату пацієнтам, яким потрібний гемодіаліз, недостатньо (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Способ применения

Ібранс призначений для перорального застосування. Препарат слід приймати з їжею, бажано з тією, яка б забезпечила стійку експозицію палбоциклібу (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід уникати прийому палбоциклібу з грейпфрутом або грейпфрутовим соком (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Капсули Ібранс слід ковтати цілими (не розжовуючи, не ламаючи та не відкриваючи їх перед проковтуванням). Не слід приймати капсули, якщо вони зламані, тріснуті або мають інші пошкодження.

Дети .

Безопасность и эффективность применения препарата Ибранс у детей и подростков (возраст < 18 лет) не установлены. Данных нет.

Передозировка

У разі передозування палбоциклібом можуть виникати шлунково-кишкові (наприклад, нудота, блювання) і гематологічні токсичні ефекти (наприклад, нейтропенія). Слід провести загальну підтримуючу терапію.

Побочные реакции

Короткий огляд профілю безпеки

Загальний профіль безпеки препарату Ібранс ґрунтується на об'єднаних даних, отриманих від 872 пацієнтів, які отримували палбоцикліб у поєднанні з гормональною терапією (N = 527 в комбінації з летрозолом і N = 345 в комбінації з фулвестрантом) в рандомізованих клінічних дослідженнях при HR-позитивному, HER2-негативному поширеному або метастатичному раку молочної залози.

Найбільш поширені побічні реакції (≥20 %) будь-якого ступеня, що були зареєстровані у пацієнтів, які приймали палбоцикліб в рандомізованих клінічних дослідженнях, включали нейтропенію, інфекції, лейкопенію, підвищену втомлюваність, нудоту, стоматит, анемію, діарею, алопецію і тромбоцитопенію. Найбільш поширеними побічними реакціями (≥2 %) 3 ступеня або вище при застосуванні палбоциклібу були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, анемія, збільшення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищена втомлюваність і збільшення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ).

Зниження або модифікація дози внаслідок виникнення будь-яких побічних реакцій були потрібні 38,4 % пацієнтів, які отримували Ібранс в рандомізованих клінічних дослідженнях незалежно від комбінації.

Застосування препарату було остаточно припинено внаслідок виникнення побічних реакцій у 5,2 % пацієнтів, які отримували Ібранс в рандомізованих клінічних дослідженнях незалежно від комбінації.

Табличний огляд побічних реакцій

В таблиці 8 наведено побічні реакції, про які повідомлялося в ході 3 рандомізованих досліджень. Медіана тривалості лікування палбоциклібом за даними зведеного набору даних на момент проведення остаточного аналізу загальної виживаності (ЗВ) становила 14,8 місяця.

У таблиці 9 наведені відхилення лабораторних показників, які спостерігалися у ході 3 рандомізованих досліджень.

Побічні реакції наводяться за класом системи органів і частотою. Частота визначається як: дуже поширені (≥1/10); поширені (≥1/100, <1/10) і непоширені (>1/1000, <1/100).

Таблиця 8. Побічні реакції, про які повідомлялося в ході 3 рандомізованих досліджень (N=872)

АЛТ – аланінамінотрансфераза; АСТ – аспартатамінотрансфераза; ІХЛ – інтерстиціальна хвороба легень; N(n) – кількість пацієнтів; Н/З – не застосовується.

*Побічна реакція на лікарський засіб (ПРЛ), зареєстрована у післяреєстраційний період.

^a Зазначено переважні терміни (ПТ) для явищ відповідно до MedDRA 17.1.

^b Всі ПТ, що стосуються класу системи органів: інфекції і інвазії.

^c У т.ч.: нейтропенія, знижена кількість нейтрофілів.

^d У т.ч.: лейкопенія, знижена кількість лейкоцитів.

^е У т.ч.: анемія, зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту.

^f У т.ч.: тромбоцитопенія, знижена кількість тромбоцитів.

^g У т.ч.: афтозний стоматит, хейліт, глосит, глосоденія, виразки у ротовій порожнині, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині, орофарингеальний дискомфорт, орофарингеальний біль, стоматит.

^h У т.ч.: висип, макулопапульозний висип, висип зі свербежем, еритематозний висип, папульозний висип, дерматит, вугреподібний дерматит, токсичні шкірні висипання.

ⁱ Випадки ІХЛ/пневмоніту включають будь-які зареєстровані повідомлення, зазначені переважними термінами словника MedDRA за стандартизованим запитом «інтерстиціальна хвороба легень» (вузький пошук).

Таблиця 9. Відхилення лабораторних показників, які спостерігалися у ході 3 рандомізованих досліджень (N=872)

АСТ – аспартатаминотрансфераза; АЛТ – аланинаминотрансфераза; N – количество больных; н/д – не применимо.

Примітка: ступінь тяжкості відхилення визначено відповідно до шкали CTCAE 4.0. Національного інституту раку США (NCI)

* Летрозол або фулвестрант.

Опис окремих побічних реакцій

Загалом про нейтропенію будь-якого ступеня повідомлялось у 716 (82,1 %) пацієнтів, які отримували Ібранс незалежно від комбінації, про нейтропенію 3 ступеня повідомлялось у 500 (57,3 %) пацієнтів і про нейтропенію 4 ступеня повідомлялось у 97 (11,1 %) хворих (див. таблицю 8).

В 3 рандомізованих клінічних дослідженнях медіана часу до першого епізоду нейтропенії будь-якого ступеня становила 15 днів (13–317), медіана тривалості нейтропенії 3 ступеня і вище – 7 днів.

Про виникнення фебрильної нейтропенії повідомлялося у 0,9 % пацієнтів, які отримували Ібранс у поєднанні з фулвестрантом, і у 1,7 % пацієнтів, які отримували палбоцикліб в комбінації з летрозолом.

Про виникнення фебрильної нейтропенії повідомлялося у 2 % пацієнтів, які отримували Ібранс протягом усієї клінічної програми.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 °C.

Упаковка.

По 7 капсул у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.